El
consumo de alcohol es un rasgo heredable complejo en el que intervienen
factores genéticos y ambientales. Desde hace años se conoce cómo
ciertas variantes genéticas afectan al metabolismo del alcohol en cada
persona, y cómo esto influye en su tolerancia al mismo, lo que puede
llevar a cambios en su consumo. No obstante, cómo influyen los genes en
los mecanismos cerebrales que rigen éstos hábitos de consumo de alcohol
era un aspecto menos conocido hasta el momento, debido a la dificultad
de identificar la variación genética asociada.
Un reciente estudio internacional acaba de revelar una variante genética en el gen KLB
asociada a una supresión en el deseo a beber alcohol. El análisis
funcional de la variante ha permitido también identificar una diana
farmacológica, que podría favorecer la reducción del consumo de alcohol
en ciertas personas y contribuir con ello a mejorar su salud general.
La mayoría de los estudios genéticos previos habían abordado el consumo de alcohol desde la perspectiva de la adicción, sin considerar que gran parte de la carga que supone el consumo excesivo de alcohol sobre la salud, no está asociada a una dependencia del alcohol. En el reciente trabajo, sin embargo, los investigadores consideraron únicamente el consumo de alcohol sin adicción al mismo y llevaron a cabo el mayor meta-análisis de estudios de asociación del genoma completo hasta el momento en relación a este tipo de consumo de alcohol.
Tras considerar la variación genética de más de 105.000 personas, el equipo identificó una variante genética del gen KLB, que codifica para la proteína β-Klotho, como relacionada al consumo de alcohol. El alelo menos frecuente de la variante rs11940694 estaba asociado a un menor deseo de beber alcohol, lo que llevaría a una menor tendencia en las personas portadoras a consumir alcohol.
β-Klotho es un componente esencial del receptor de las hormonas FGF19 y FGF21, que se expresa en el sistema nervioso central. FGF21 se produce y libera en el hígado, en respuesta a diversas señales metabólicas, como por ejemplo el alcohol.
Estudios previos habían mostrado que FGF21 suprime la preferencia de azúcar o alcohol en ratón por lo que, unido a los resultados del estudio de asociación, llevo a los investigadores a analizar el efecto de β-Klotho sobre el consumo de alcohol en un modelo en ratón. En primer lugar, observaron que los ratones que carecían de β-Klotho funcional en el cerebro presentaban una preferencia aumentada hacia el alcohol, respecto a los ratones control. Además, en el trabajo los investigadores estudiaron el efecto de la administración farmacológica de FGF21 en ratones carentes de β-Klotho en el cerebro. A diferencia de los ratones normales, en los que FGF21 reduce el consumo de alcohol, en el caso de aquellos que no tenían β-Klotho este efecto se veia inhibido y consumían más alcohol.
“El gen parece funcionar vía un circuito retroalimentado que va desde el hígado, que procesa el alcohol, hasta el cerebro, donde β-Klotho y los receptores clásicos de FGF21 forman una maquina celular o complejo receptor que se une a la hormona del hígado FGF21 para señalizar la respuesta al alcohol,” señala David Mangelsdorf, director del trabajo.
El consumo excesivo de alcohol conlleva riesgos importantes para la salud. La Organización Mundial de la Salud, estima que cada año se producen en todo el mundo alrededor de 3.3 millones de muertes asociadas al uso indebido de alcohol, lo que representa un 5.9% de todas las muertes. En este contexto, una reducción del consumo de alcohol podría representar una mejora importante en la salud pública.
Si bien los autores reconocen que no se puede descartar que la variante rs11940694 actúe sobre otros genes diferentes a KLB, los resultados del trabajo apuntan a una nueva ruta metabólica de regulación del consumo del alcohol en la que participan β-Klotho y FGF21.
Mangelsdorf señala que el estudio sugiere que la ruta FGF21- β-Klotho regula también el consumo de alcohol en humanos y apunta a un mecanismo por el cual podría ser posible diseñar un tratamiento farmacológico para reducir el consumo de alcohol.
“Será importante hacer un seguimiento de nuestros resultados en formas más graves de consumo de alcohol, ya que nuestros resultados sugieren que esta ruta podría ser tratada farmacológicamente para reducir el deseo de alcohol,” concluyen los autores
La mayoría de los estudios genéticos previos habían abordado el consumo de alcohol desde la perspectiva de la adicción, sin considerar que gran parte de la carga que supone el consumo excesivo de alcohol sobre la salud, no está asociada a una dependencia del alcohol. En el reciente trabajo, sin embargo, los investigadores consideraron únicamente el consumo de alcohol sin adicción al mismo y llevaron a cabo el mayor meta-análisis de estudios de asociación del genoma completo hasta el momento en relación a este tipo de consumo de alcohol.
Tras considerar la variación genética de más de 105.000 personas, el equipo identificó una variante genética del gen KLB, que codifica para la proteína β-Klotho, como relacionada al consumo de alcohol. El alelo menos frecuente de la variante rs11940694 estaba asociado a un menor deseo de beber alcohol, lo que llevaría a una menor tendencia en las personas portadoras a consumir alcohol.
β-Klotho es un componente esencial del receptor de las hormonas FGF19 y FGF21, que se expresa en el sistema nervioso central. FGF21 se produce y libera en el hígado, en respuesta a diversas señales metabólicas, como por ejemplo el alcohol.
Estudios previos habían mostrado que FGF21 suprime la preferencia de azúcar o alcohol en ratón por lo que, unido a los resultados del estudio de asociación, llevo a los investigadores a analizar el efecto de β-Klotho sobre el consumo de alcohol en un modelo en ratón. En primer lugar, observaron que los ratones que carecían de β-Klotho funcional en el cerebro presentaban una preferencia aumentada hacia el alcohol, respecto a los ratones control. Además, en el trabajo los investigadores estudiaron el efecto de la administración farmacológica de FGF21 en ratones carentes de β-Klotho en el cerebro. A diferencia de los ratones normales, en los que FGF21 reduce el consumo de alcohol, en el caso de aquellos que no tenían β-Klotho este efecto se veia inhibido y consumían más alcohol.
“El gen parece funcionar vía un circuito retroalimentado que va desde el hígado, que procesa el alcohol, hasta el cerebro, donde β-Klotho y los receptores clásicos de FGF21 forman una maquina celular o complejo receptor que se une a la hormona del hígado FGF21 para señalizar la respuesta al alcohol,” señala David Mangelsdorf, director del trabajo.
El consumo excesivo de alcohol conlleva riesgos importantes para la salud. La Organización Mundial de la Salud, estima que cada año se producen en todo el mundo alrededor de 3.3 millones de muertes asociadas al uso indebido de alcohol, lo que representa un 5.9% de todas las muertes. En este contexto, una reducción del consumo de alcohol podría representar una mejora importante en la salud pública.
Si bien los autores reconocen que no se puede descartar que la variante rs11940694 actúe sobre otros genes diferentes a KLB, los resultados del trabajo apuntan a una nueva ruta metabólica de regulación del consumo del alcohol en la que participan β-Klotho y FGF21.
Mangelsdorf señala que el estudio sugiere que la ruta FGF21- β-Klotho regula también el consumo de alcohol en humanos y apunta a un mecanismo por el cual podría ser posible diseñar un tratamiento farmacológico para reducir el consumo de alcohol.
“Será importante hacer un seguimiento de nuestros resultados en formas más graves de consumo de alcohol, ya que nuestros resultados sugieren que esta ruta podría ser tratada farmacológicamente para reducir el deseo de alcohol,” concluyen los autores
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