El
desarrollo cerebral es un proceso estrictamente regulado por nuestro
código genético, donde múltiples vías de señalización cooperan para
establecer una red neuronal compleja que conecta diferentes estructuras
cerebrales. Defectos en cualquiera de estos genes puede dar lugar a
graves enfermedades mentales, en particular los llamados “trastornos del
neurodesarrollo” entre los que se encuentran el autismo, los trastornos
bipolares o la esquizofrenia.
Múltiples estudios de investigación
han implicado genes que juegan un papel crucial en el desarrollo
cerebral con la aparición de estos trastornos del neurodesarrollo. La
acumulación de defectos durante el desarrollo cerebral sería una posible
causa de estos trastornos neuronales en el adulto, incluso antes de que
algún síntoma clínico de la enfermedad sea detectable.
Desafortunadamente, existe un vacío científico entre los desencadenantes
de estas enfermedades durante el desarrollo cerebral y los primeros
indicios de la enfermedad en la adolescencia o en el adulto.
El
estudio del genoma humano, junto con estudios poblacionales en familias
con susceptibilidad de desarrollar alguno de estos trastornos del
neurodesarrollo, han sacado a la luz multitud de genes candidatos como DISC1, ErbB4, Reelin, NRG1 o MDGA1.
La mayoría de estos genes juegan un papel crítico en el desarrollo del
cerebro humano participando en múltiples funciones como la migración de
neuronas, la diferenciación de los derivados gliales, formación de
mielina, desarrollo y plasticidad sináptica, entre otros; funciones que
en mayor o menor medida están afectadas en la mayoría de estos
trastornos del neurodesarrollo.
La corteza cerebral es el centro
de la percepción, la imaginación, el pensamiento, el juicio y la
decisión en humanos. La corteza cerebral en mamíferos está formada por
seis capas (1-6), y su formación es vital para una correcta comunicación
entre los distintos centros cerebrales. La formación de estas capas
sigue un gradiente temporal y espacial, donde las capas bajas de la
corteza (5-6) se forman antes que las capas altas (2-3). Las neuronas
corticales se generan en dos centros proliferativos, uno temprano
llamado la zona ventricular que genera las neuronas de las capas bajas, y
una segunda capa germinal formada a partir de la zona ventricular,
llamada zona subventricular, que mayoritariamente genera neuronas para
las capas altas, pero se ha demostrado que en menor medida contribuye a
todas las capas corticales.
MDGA1 es una proteína perteneciente al
grupo de las IgCAM, que participa en varias funciones de adhesión
celular y migración neuronal. Su expresión está restringida al sistema
nervioso central. Recientemente, MDGA1 ha adquirido gran relevancia
científica por su implicación en determinados desordenes neurológicos,
con polimorfismos genéticos y deleciones que dan lugar a proteínas
truncadas y no funcionales que están altamente correlacionadas con
determinados trastornos del neurodesarrollo, en particular el autismo.
Conjuntamente, se ha demostrado que MDGA1 participa en la formación de
sinapsis actuando como un inhibidor selectivo de la formación de
sinapsis inhibitorias.
Nuestro estudio demuestra por primera vez
una función de MDGA1 durante el desarrollo de la corteza cerebral. En
este estudio, observamos que MDGA1 se expresa en las neuronas de la
corteza cerebral, pero también se expresa en las células progenitoras
que dan lugar a estas neuronas, llamadas progenitores basales o
intermedios. Usando técnicas in vitro e in vivo,
observamos que MDGA1 se expresa en la membrana celular formando
interacciones directas con otras proteínas de membrana (Connexin43)
conocidas como “gap junctions” que permiten la comunicación
entre células progenitoras. Para este estudio, desarrollamos un ratón
mutante condicional en el cual desactivamos el gen MDGA1 en progenitores neuronales que expresan Nestin, lo que nos ha permitido desenmascarar una función desconocida de MDGA1, crítica para el desarrollo y la viabilidad de la corteza. La inactivación del gen MDGA1 en progenitores neuronales da lugar a una total ausencia de la proteína en las zonas germinativas.
En la zona subventricular, las células
progenitores basales se encuentran unidas muy estrechamente a través de
MDGA1 y otras proteínas de membrana, lo que permite la comunicación
entre las células progenitoras. Esta interacción es crítica para que las
células progenitoras puedan dividirse y generar neuronas. Así, cuando
eliminamos MDGA1 de las células progenitoras, observamos como las
progenitoras basales son incapaces de mantener esta estrecha interacción
con células adyacentes, y migran anómalamente de los nichos
germinativos a las capas altas de la corteza donde persisten en un
estado de inactividad (quiescente), para posteriormente desaparecer por
muerte celular. Esto tiene consecuencias directas en el linaje neuronal,
dando lugar a una reducción en la producción de neuronas del 50%, en
paralelo a una disminución del tamaño y densidad celular de las capas
corticales y nichos germinativos. Esta reducción neuronal compromete
enormemente la funcionalidad de la corteza cerebral para comunicarse con
otras áreas del cerebro y puede desencadenar la aparición de
enfermedades neurológicas como los trastornos del neurodesarrollo,
algunos de los cuales ya han sido asociados a mutaciones especificas en
los genes humanos para MDGA.
El presente estudio establece un
vínculo directo entre un gen asociado con los trastornos del
neurodesarrollo en humanos y su función durante el desarrollo de la
corteza cerebral, estableciendo un marco causa-efecto sobre las posibles
implicaciones de genes involucrados en el desarrollo del cerebro como
posibles desencadenantes de algunas enfermedades neurológicas.
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| Localización del gen MGDA1 |
