UN DEFECTO EN LAS MITOCONDRIAS DEL CORAZÓN CAUSA MUERTE PREMATURA

Un defecto en un proceso mitocondrial vital para las células del corazón causa un tipo de miocardiopatía dilatada, una enfermedad del corazón que en la mayoría de los casos en humanos termina en insuficiencia cardiaca y muerte prematura.
Científicos del Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares Carlos III (CNIC) de Madrid (España), en colaboración con el Centro de Investigación CECAD de la Universidad de Colonia/Instituto Max Planck (Alemania) y la participación del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz y el CEU de Madrid, desvelan el papel clave de la proteína YME1 en la regulación del número, tipo y forma de las mitocondrias.
El trabajo, publicado en la revista Science, describe cómo su ausencia favorece un tipo de metabolismo deletéreo y típico de los pacientes con insuficiencia cardiaca. El estudio muestra también que el empleo de estrategias metabólicas ha sido suficiente para reinstaurar el funcionamiento correcto del corazón, lo que abre la posibilidad de, en un futuro, tratar a los pacientes con esta enfermedad.
“El corazón es el órgano responsable de bombear sangre y abastecer de nutrientes y oxígeno a todos los órganos y células del cuerpo. Las células encargadas de dicha función son los cardiomiocitos”, explica Jaime García-Prieto, coprimer firmante del trabajo junto a su homólogo en Alemania, Timothy Wai.
“Y para que funcione correctamente”, señala, “precisa una gran cantidad de energía -cada día quema aproximadamente 20 veces su peso en forma de ATP (fuente de energía molecular), late más de 100.000 veces y bombea aproximadamente 8 toneladas de sangre-, por lo que cualquier fallo en el abastecimiento energético supone un deterioro de la función de bombeo seguido de insuficiencia cardiaca y finalmente la muerte”.
Las mitocondrias son las estructuras celulares encargadas de suministrar la mayor parte de la energía necesaria para la actividad celular. Actúan, como ‘centrales energéticas’ de la célula y producen energía a partir del metabolismo de ‘carburantes’ orgánicos como son los azúcares, lípidos (ácidos grasos) y aminoácidos.
Si por cualquier motivo hay una falta de sustrato disponible o un fallo en la coordinación de los procesos bioquímicos que intervienen en la producción de energía, las consecuencias son letales para cualquier célula, y en el caso de los cardiomiocitos, para el paciente.
La miocardiopatía dilatada es una enfermedad relativamente frecuente en humanos donde el corazón sufre una dilatación importante y pierde fuerza de contracción. En la mayoría de los casos, desemboca en insuficiencia cardiaca (el corazón no es capaz de bombear sangre de manera adecuada), y en estadios terminales causa la muerte o la necesidad de realizar un trasplante cardiaco.
Aunque puede aparecer a cualquier edad, es más común en personas de entre 40-50 años y su incidencia es de 3 a 10 casos por cada 100.000 habitantes. Debido a que no hay tratamientos específicos, resulta imprescindible “entender los mecanismos fundamentales que la ocasionanpara diseñar estrategias terapéuticas o preventivas en el futuro”, explica Borja Ibáñez, investigador del CNIC y cardiólogo del Hospital Universitario Fundación Jiménez Díaz, y autor senior del trabajo junto a Thomas Langer, del Instituto CECAD.
En personas sanas, se sabe que los cardiomiocitos de un corazón normal consumen más ácidos grasos que azúcares como sustrato para la producción de energía por su mayor rendimiento energético; sin embargo, los niveles de captación en pacientes con insuficiencia cardiaca se invierten. “Hasta ahora se consideraba que este fenómeno era un mecanismo de defensa en insuficiencia cardiaca, pero podría ser que la utilización prolongada de glucosa por los cardiomiocitos causara la enfermedad”, comenta Ibáñez.
Con el fin de revertir dicha disfunción en la mitocondria y así evitar la miocardiopatía dilatada, los investigadores probaron distintos abordajes genéticos y dietéticos. Uno de ellos consistió en modificar la dieta de los animales por otra con alto contenido en ácidos grasos, con el objetivo de “forzar a las células del corazón con el problema mitocondrial a consumir más ácidos grasos que azúcares y así ‘bypasear’ su anomalía mitocondrial”, explica García-Prieto.
Así los investigadores observaron que las células retomaban su metabolismo normal y que, pese a mantener el defecto mitocondrial, el corazón recuperaba su función. Los resultados del estudio muestran que se ha logrado impedir el desarrollo de la enfermedad y alargar la vida de los ratones mediante este abordaje.
El empleo experimental de una dieta grasa como medida terapéutica en un modelo de miocardiopatía dilatada supone un hallazgo que avanza en el conocimiento de los mecanismos que intervienen en la insuficiencia cardiaca y que puede tener implicaciones terapéuticas futuras para posibles tratamientos frente a miocardiopatías dilatadas.
“Este resultado confirma la necesidad de dedicar más recursos a la investigación básica que avance en el conocimiento de los sistemas biológicos a nivel molecular para entenderlos mejor y así ser capaces de resolver los problemas que desencadenan enfermedades en los pacientes”, indica Ibáñez. En este sentido, el director general del CNIC, Valentín Fuster, sugiere prudencia en la interpretación de los resultados.
“Está sobradamente demostrado que una dieta rica en grasas es a grandes rasgos perjudicial para la salud, ya que aumenta la incidencia de aterosclerosis. La posibilidad de que ante ciertos casos de insuficiencia cardiaca esta dieta pueda beneficiar al paciente es muy provocativo y atractivo, pero todavía queda mucha investigación traslacional por hacer antes de valorarlo como definitivo. Aun así, esta línea de investigación multicéntrica debe continuar y quizá, en un futuro a medio plazo, estemos en disposición de contestar a esta pregunta y eventualmente derribar otro paradigma establecido”, afirma. 

TÉCNICA PARA EVITAR LAS TRANSMISIÓN DE ENFERMEDADES MITOCONDRIALES

Se trata del primer paso de un largo camino, pero la puerta ya está abierta. Un grupo de investigadores estadounidenses ha desarrollado una técnica, mediante la manipulación de óvulos humanos, para evitar la transmisión de enfermedades mitocondriales, para las que actualmente no hay ninguna cura.

Las enfermedades mitocondriales sólo puede transmitirlas la madre, ya que se deben a una o varias mutaciones del ADN presente en la mitocondria, un orgánulo de la célula situado fuera del núcleo, en el citoplasma.

Se estima que estas enfermedades se dan en uno de cada 5.000-10.000 nacidos y se trata de patologías muy complejas que, en muchas ocasiones, terminan con la muerte del paciente. Pueden aparecer en una etapa muy precoz, en la infancia, o en el adulto, pero tanto en un caso como en otro no existe ninguna cura para ellas y el tratamiento actual sólo mejora algunos de los síntomas.

Aunque es en el núcleo donde está el 99% de la carga genética, existen 37 genes ubicados en la mitocondria que tienen diferentes funciones todas relacionadas con el funcionamiento de esa mitocondria y con la regulación celular. 

En su estudio, publicado en 'Nature', estos investigadores han llevado a cabo un experimento que, hace tres años, probaron con éxito en monos y que ahora realizan en humanos. Para su trabajo, han utilizado ahora 106 óvulos humanos donados de voluntarias sanas. Ninguna de ellas tenía un trastorno mitocondrial pero el experimento ha servido para demostrar que este procedimiento es eficaz para eliminar todo rastro de las mitocondrias maternas y con ello la probabilidad de transmisión de una de estas enfermedades.

El proceso consiste en la extracción del núcleo de la mujer que quiere ser madre para insertarlo dentro del óvulo de la donante, al que previamente también se le ha extraído su núcleo. La idea es utilizar el núcleo materno, donde está el 99% del genoma, y tomar de la donante sana sólo su citoplasma y orgánulos, incluidas las mitocondrias. Es como si de la empresa madre, lleváramos la dirección general a otro edificio y en el antiguo se quedara sólo una subdirección poco eficiente y que genera, fundamentalmente, problemas. La empresa funcionaría mejor, porque el nuevo centro tiene otra subdirección similar a la anterior pero sin errores.

"Realmente en la técnica se transfiere el ADN nuclear de la paciente (portadora de mutaciones mitocondriales) al ovocito previamente enucleado de una donante sana. Por lo que el ovocito reconstruido contiene la información genética de la madre (ADN nuclear) y las mitocondrias sanas de la donante", aclara Nuria Martí Gutiérrez, embrióloga española que forma parte de este equipo de científicos.

Los óvulos reconstruidos fueron además fecundados con éxito y se desarrollaron blastocistos, un estado previo al embrión. A partir de ellos se desarrollaron líneas de células madre embrionarias que fueron estudiadas para ver si contenían algún rastro del ADN mitocondrial de la madre, algo que se descartó.

Por otro lado, los investigadores llevaron a cabo unos experimentos en monos para comprobar si esta técnica puede realizarse con óvulos congelados, ya que hasta ahora sólo se había utilizado con óvulos frescos, algo difícil de llevar a la práctica clínica ya que requiere sincronizar la ovulación de la madre y de la donante. Tras probar diferentes métodos, se confirmó que cuando se utilizan óvulos congelados de la madre y óvulos frescos de la donante, la tasa de éxito de fertilización y de formación de blastocistos es similar a la que se obtiene cuando ambos son frescos.

Además, el estudio también demuestra que los monos nacidos con este procedimiento hace tres años se encuentran sanos y no han desarrollado ninguna enfermedad mitocondrial ni de ningún otro tipo.

FUENTE: EL MUNDO

SE DESCUBRE EL MECANISMO DEL PRIMER ONCOGEN MITOCONDRIAL

Un grupo de investigación del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, relaciona una actividad en la mitocondria con la generación de una señal que favorece la adquisición de muchas de las características fenotípicas propias del cáncer.

El grupo de investigación que dirige el profesor José Manuel Cuezva, en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBMSO), centro mixto UAM-CSIC, lleva años estudiando las bases moleculares que propician el metabolismo energético de los tumores. Durante estos años han demostrado y caracterizado los mecanismos por los que las células tumorales minimizan la cantidad de la ATP sintasa, que es la proteína de la mitocondria que sintetiza el ATP.

CADENA TRANSPORTADORA DE ELECTRONES EN LAS CRESTAS MITOCONDRIALES

La reducción de la actividad energética de la mitocondria se puede cuantificar en lo que el mismo grupo ha llamado la “huella bioenergética” del tumor, que ha demostrado ser de gran utilidad para predecir la prognosis de los pacientes con carcinomas de mama, colon y pulmón, así como de la eventual respuesta del tumor a la quimioterapia. Esto es así ya que la ATP sintasa también está implicada en la ejecución de los programas de muerte celular.

Más recientemente, el mismo grupo ha demostrado que además, muchos carcinomas también sobreexpresan una proteína que bloquea la acción de la ATP sintasa, el llamado “Factor Inhibidor 1” o IF1. Es decir, la célula tumoral tiene como estrategia minimizar por diversos tipos de mecanismos la actividad de la ATP sintetasa mitocondrial, con objeto de favorecer la producción de los intermediarios metabólicos necesarios para la proliferación de la célula. En otras palabras, la actividad energética de la mitocondria actúa como un supresor tumoral.

ATP SINTETASA

En un reciente trabajo, publicado en Molecular Cell y liderado por las doctoras Laura Formentini y María Sánchez-Aragó, este grupo de investigación ha demostrado la función oncogénica de IF1 en células de carcinoma de colon. Así, la sobreexpresión de IF1 en estas células promueve la inhibición de ATP sintasa, estimulando el consumo de glucosa de forma simultánea a la generación de una señal de especies reactivas de oxígeno en la mitocondria que actúa como mensajero intracelular para estimular, por mecanismos diversos, la proliferación, la invasión y la resistencia a la muerte celular inducida por quimioterapia.

En conjunto, los resultados del estudio relacionan a la actividad de la ATP sintetasa de la mitocondria con la generación de una señal retrograda hacia el núcleo de la célula para favorecer la adquisición de muchas de las características fenotípicas propias del cáncer. En otras palabras, se ha descubierto el mecanismo de acción del primer oncogén mitocondrial. Por estas razones, IF1 emerge como una proteína de vital importancia a la hora de planificar nuevas estrategias encaminadas al tratamiento del cáncer que utilicen el metabolismo energético como diana terapéutica.

Por otra parte, en la última década, la investigación sobre la biología de la mitocondria ha experimentado un nuevo apogeo al haberse relacionado las alteraciones de la función de este orgánulo con el desarrollo y progresión de patologías humanas tan diversas como son las enfermedades neurodegenerativas, bastantes enfermedades de las catalogadas como raras, la diabetes y el temido cáncer, incluyendo también el inevitable envejecimiento fisiológico de los organismos.

Tradicionalmente, la mitocondria se entendía como el orgánulo de las células eucarióticas que es responsable de producir la energía necesaria para llevar a cabo las funciones celulares, pero el renacimiento del interés científico y biotecnológico por la mitocondria se ha debido al descubrimiento de que también son sensores y ejecutores de los programas que controlan la muerte de la célula.

Más espectacular aún, y ya en este siglo, ha sido el resurgir de la mitocondria en el ámbito del cáncer, después de más de ochenta años de ostracismo por parte de la comunidad científica. En efecto, fue el científico alemán Otto Warburg quien en los años veinte del siglo pasado propuso que la gran avidez que tienen las células tumorales por la glucosa, tenía que estar basada en la alteración de la función energética de la mitocondria.

Sin embargo, está hipótesis fue denostada y básicamente olvidada hasta que la Medicina Nuclear, ya en los años noventa, supo aplicar parte de la observación de Warburg al ámbito de la clínica mediante el desarrollo de las técnicas de imagen asociadas a la tomografía de emisión de positrones para el diagnóstico y seguimiento de pacientes oncológicos.

UN NUEVO DESCUBRIMIENTO EN LA DIVISIÓN DE LAS MITOCONDRIAS

Las mitocondrias producen energía química (ATP) para las necesidades de una célula. Tienen dos membranas, tienen su propio ADN, y pueden dividirse para producir nuevas mitocondrias. Cuando esta división no está controlada adecuadamente, puede provocar la muerte de la célula. Los defectos en las mitocondrias han sido asociados con una amplia gama de dolencias, como diabetes, enfermedades cardiovasculares y derrames cerebrales.

El equipo de Jodi Nunnari, catedrática de biología celular molecular en la Universidad de California en Davis, y Gia Voeltz, profesora en el Departamento de Biología Celular Molecular y del Desarrollo en la Universidad de Colorado en Boulder, investigó el modo en que otro orgánulo de la célula, el retículo endoplásmico, está relacionado con la división mitocondrial.

Mitocondrias

El equipo encontró que tanto en células de levaduras como en células de mamíferos, la división mitocondrial ocurría predominantemente en puntos en que estaban en contacto las dos estructuras, el retículo endoplásmico y las mitocondrias.

El equipo de investigación ha comprobado que diversas proteínas asociadas a la división mitocondrial también estaban presentes donde estaban en contacto el retículo endoplásmico y las mitocondrias. Su estudio indica que los túbulos del retículo endoplásmico comienzan por presionar la mitocondria, y luego ciertas proteínas se ensamblan en la superficie para completar el trabajo.