LA FALTA DE LA PROTEÍNA NCoR HACE LOS TUMORES MÁS AGRESIVOS

El correpresor 1 de receptor nuclear o NCoR es una proteína que participa en la regulación de la expresión génica afectando numerosos procesos fisiológicos. Dada su importancia en la represión o silenciamiento de genes, estudios recientes habían sugerido que también podría desempeñar un papel relevante en la iniciación o progresión de tumores.
Ahora, un equipo de científicos españoles ha demostrado que, en ausencia de NCoR, los tumores adquieren mayor tamaño y son más invasivos. Los resultados, obtenidos mediante xenotransplantes en ratones inmunodeprimidos, han sido publicados en la revista PNAS.
“Los efectos observados en ausencia de NCoR se correlacionan con un aumento de la transcripción de un conjunto de genes prometastásicos que aumentan la malignidad de los tumores y disminuyen la supervivencia de los pacientes de cáncer”, afirma Ana Aranda, que dirigió el trabajo desde el Instituto de Investigaciones Biomédicas “Alberto Sols”, centro mixto UAM-CSIC (España).
El estudio describe además un mecanismo de autoregulación de la expresión del gen de NCoR, gracias al cual la disminución de los niveles celulares de esta proteína se propaga durante varias generaciones en las células hijas. Esta inhibición, según los autores, podría conferir una ventaja selectiva a la célula cancerígena, contribuyendo a la progresión de los tumores aunque no existan mutaciones en el gen de NCoR.
El descubrimiento de NCoR ha resultado esencial para mediar los efectos antitumorales y antimetastásicos del receptor de hormonas tiroideas TRb; efectos que fueron descritos, en un trabajo previo, por el equipo que dirige Ana Aranda.

La ausencia de NCoR aumenta la formación de metástasis (rodeadas de círculos rojos). Izquierda: Pulmones de ratones inyectados un mes antes con células de adenocarcinoma que expresan NCoR o en las que se había eliminado este correpresor (derecha). 

“La relevancia de estas observaciones para los tumores humanos se pone de manifiesto por el hecho de que la expresión de NCoR y TRb está reducida significativamente en los hepatocarcinomas y en los tumores de mama más agresivos”, señala la investigadora.

Los autores también sugieren que tanto NCoR como TRb son potencialmente útiles para el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas, y que su expresión puede llegar a ser utilizada como un nuevo marcador de diagnóstico o pronóstico en pacientes con algunos tipos de tumores.

EL ÁCIDO MASLÍNICO: COMPONENTE DEL ACEITE DE OLIVA VIRGEN, DISMINUYE LA INFLAMACIÓN EN PROCESOS CANCERÍGENOS

Investigadores del grupo Inmunobiología tumoral de la Universidad de Jaén, en España, han evaluado los efectos de un compuesto extraído del aceite de oliva virgen, el ácido maslínico, en los procesos inflamatorios asociados a ciertos tipos de cáncer.

Se trata del primer estudio que analiza la incidencia positiva de estas sustancias sobre un tipo de células del sistema inmune, denominadas macrófagos, ya que les ayudan a reducir la inflamación, una etapa relacionada con el desarrollo tumoral.

Estudios anteriores demuestran que la inflamación crónica de baja intensidad está en la base de muchas patologías como el cáncer. Por ello, los expertos de la Universidad de Jaén pretenden inhibir el proceso inflamatorio crónico entendiendo el funcionamiento de las células que coordinan ese proceso: los macrófagos.

“Estas células sintetizan citoquinas, sustancias involucradas en la coordinación de la respuesta inmunitaria. Si establecemos un símil y el sistema inmunitario fuese un ejército, cada soldado no puede combatir de forma aislada. Ellas son el nexo de unión entre el grupo que les indica por dónde atacar a los agentes extraños”, explica José Juan Gaforio, responsable del proyecto e investigador de la Universidad de Jaén.

Los científicos jiennenses son expertos en el análisis de componentes presentes en pequeñas cantidades en los aceites de oliva vírgenes pero que cuentan con propiedades saludables. Por ello, querían comprobar el efecto de ciertos compuestos extraídos de esta grasa vegetal sobre los procesos inflamatorios. En concreto, han evaluado la incidencia del ácido maslínico sobre los macrófagos.

Estas células del sistema inmune se dividen en dos tipos. Por un lado, los macrófagos M1 son capaces de eliminar patógenos e inhibir tumores, es decir, se encargan de que la patología se cure lo antes posible. Y por otro, los macrófagos M2 favorecen los procesos inflamatorios crónicos y la creación de nuevos capilares que podrían alimentar a las células tumorales.

“Esta capacidad resulta fundamental, por ejemplo, para que una herida se cierre. Sin embargo, en células de cáncer provocan efectos adversos como la generación de nuevos tejidos tumorales. De esta forma, en procesos inflamatorios crónicos, lo interesante es potenciar los M1 e inhibir la acción de los M2. Eso es justo lo que hace el ácido maslínico”, enumera Gaforio.

De esta forma, en un estudio publicado en la revista Evidence-Based Complementary and Alternative Medicine, los investigadores concluyen que el ácido maslínico cuenta con una acción beneficiosa en la inflamación asociada al cáncer: un efecto llamada para que los macrófagos M1 acudan a la zona afectada y controlen el proceso inflamatorio mediante la creación de citoquinas, es decir, las moléculas coordinadoras del ‘ejército’ que supone el sistema inmune.

“Nuestros resultados muestran que pueden controlar la inflamación crónica que representa una etapa crucial en el desarrollo de ciertos tipos de cáncer”, incide el investigador.

Los investigadores han obtenido sus conclusiones utilizando modelos experimentales celulares, concretamente, macrófagos humanos. “Diferenciamos esas células incubándolas con una sustancia y se transforman en lo más parecido a los macrófagos humanos. Sobre estas añadimos el ácido maslínico y comprobamos su acción. Con cada compuesto del aceite preparamos una batería de experimentos con cantidades diferentes y comprobamos en qué líneas celulares son más efectivos”, relata.

RASTREAR CÉLULAS MADRE TUMORALES POR FLUORESCENCIA

Las células madre cancerígenas han sido señaladas en los últimos años como las responsables del origen del cáncer y de la resistencia a las quimioterapias convencionales. Ahora, un equipo del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en España, ha descubierto que dichas células poseen una propiedad luminosa que permitirá rastrearlas con facilidad.
La razón de esa particularidad es que estas células acumulan en su organismo riboflavina o vitamina B2, un pigmento que emite fluorescencia verde como resultado de su acumulación en vesículas intracelulares.
“El descubrimiento de este nuevo marcador supone un gran avance ya que identifica a las células madre tumorales que son las más invasivas y quimiorresistentes. La autofluorescencia de estas células permitirá rastrearlas de una forma fácil, sencilla y barata, así como estudiar el origen de la quimiorresistencia de los tumores”, indica Irene Miranda, una de las autoras del estudio que se publica en el último número de la revista Nature Methods.
Este descubrimiento podría impulsar la medicina personalizada del futuro y el desarrollo de tratamientos oncológicos más eficaces. “A partir de ahora podremos aislar las células autofluorescentes procedentes de una biopsia y testar su sensibilidad en un panel de medicamentos experimentales o ya comercializados”, afirman Sainz y Heeschen, otros autores.
Sólo entre el 1% y el 2% de la totalidad de la masa tumoral está compuesta por las células madre tumorales. Este porcentaje tan pequeño dificulta su aislamiento y análisis, así como el estudio del origen de las resistencias a fármacos.
“Normalmente solo vemos las hojas del árbol que representan los tumores y no podemos divisar las raíces, que son las auténticas responsables de su progresión y crecimiento”,  explica Miranda.
El descubrimiento, que se ha realizado en varios tipos de tumores, incluidas muestras de pacientes de cáncer de páncreas, hígado, colon y pulmón, plantea una pregunta: ¿Por qué las células madre tumorales acumulan vitamina B2?
Los investigadores demuestran en el artículo que se debe a un aumento de la proteína ABCG2, responsable del transporte de la vitamina hacia el interior de las vesículas intracelulares que confieren luminosidad a las células. El porqué de este fenómeno está todavía por determinar.
Pese a las incógnitas sobre su naturaleza, los investigadores destacan que este descubrimiento permitirá acelerar la identificación de nuevos fármacos o combinaciones de ellos que sean capaces de eliminar las células madre cancerígenas de un paciente en particular.

CARGAN CÉLULAS MADRE EN VIRUS DEL HERPES PARA MATAR TUMORES

Matar con virus a las células de tumores cerebrales es una vía terapéutica en la que se está avanzando mucho últimamente. Se han utilizado virus oncolíticos (virus que matan selectivamente a células cancerosas) en numerosos ensayos clínicos de fase 1 y 2 para tumores cerebrales, pero con escaso éxito. En estudios preclínicos, los virus oncolíticos del herpes simplex parecían especialmente prometedores. Sin embargo, la terapia no se trasladaba demasiado bien en pacientes humanos. El problema que los investigadores no podían superar era cómo mantener a los virus del herpes en el lugar del tumor el tiempo suficiente para que la terapia funcionara.

Un nuevo enfoque para superar este obstáculo es el probado por el equipo del Dr. Khalid Shah, del Instituto de Células Madre de la Universidad Harvard y del Hospital General de Massachusetts, ambas entidades en Estados Unidos.

Shah y sus colegas tienen una solución potencial para matar células tumorales de forma más efectiva usando virus oncolíticos. En sus experimentos, han comprobado que atrapar células madre cargadas de virus en un gel y aplicarlas después a los tumores mejora de forma notable la supervivencia en ratones con el tipo más común y más difícil de tratar de tumor cerebral en humanos adultos, el glioblastoma multiforme.

Células madre cargadas con virus del herpes capaces de matar el cáncer atacan una célula de tumor cerebral. Las células madre cargadas con los virus están en rojo. Las células tumorales infectadas por los virus se muestran en amarillo. (Imagen: Khalid Shah / Hospital General de Massachusetts)

Shah calcula que el método entrará en la etapa de los ensayos clínicos en los próximos dos o tres años.

CÉLULAS QUE PROTEGEN LOS TUMORES

La revista Nature Medicine ha publicado un artículo en el que el proceso no se centra directamente en combatir las células tumorales, sino en otras que pululan a su alrededor y que, de alguna manera, hacen de escudo. El trabajo, que han realizado científicos del MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas, consiste, básicamente, en identificar unos péptidos (cadenas cortas de aminoácidos) que tienen la capacidad de unirse específicamente a estas células escudo,las células supresoras de origen mieloide (MDSC por sus siglas en inglés). De esta manera, las marcan e identifican para dirigir un ataque que las elimine.

Esa es la segunda parte del ensayo: unir a estos péptidos con unos anticuerpos. Al conjunto resultante lo han llamado en inglés peptibodies (pepticuerpos). El resultado es similar al de añadir un explosivo a una llave: solo actuará contra la cerradura específica. Con este proceso se puede dirigir el ataque a las células que se quieren eliminar, las MDSC. Así, las células tumorales quedan expuestas al sistema inmunitario convenientemente educado.
Larry Kwak, quien ha dirigido el trabajo junto a Hong Qin, lo explica así: “Hace una década que sabíamos que estas células bloqueaban[LAS MDCS] la respuesta inmune, pero no habíamos sido capaces de desactivarlas porque no teníamos identificada la diana”.

Esa búsqueda de unos ligandos específicos ha sido clave en el trabajo. Para encontrarlos, el equipo de investigadores, que no contaba con una idea de qué parte de las MDSC eran las mejores para actuar, recurrió a un sistema que podría calificarse de poco sutil: probar a ciegas toda una serie de péptidos de las librerías que existen, hasta encontrar los que se unían a la superficie de estos escudos de las células tumorales. Al final encontraron dos, que llamaron G3 y H6. Estos tenían una ventaja añadida: no solo se unían a las MDSC que se querían eliminar, sino que, además, no se unen a otro tipo de células. Eso es importante porque permite dirigir la terapia, y es clave para, si se llega a probar en humanos, evitar efectos secundarios.
Para verificar que esta idea funciona, los investigadores trataron ratones con dos tipos de cáncer de timo (un pequeño órgano que se encuentra en el pecho y produce, en los primeros momentos del desarrollo, células inmunitarias) con varias combinaciones: a unos les dieron los nuevos pepticuerpos; a otros les dieron otras sustancias que hicieron de control. Lo primero que vieron es que el grupo tratado con las nuevas moléculas reducía su cantidad de MDSC, lo que era señal de que la idea funcionaba. “Es la primera demostración de que podemos crear anticuerpos para esas células. Es una diana radicalmente novedosa para la inmunoterapia”, ha dicho Kwak.
El investigador cree que, a partir de ahora, puede volver a la idea inicial de provocar una respuesta inmunitaria (que generalmente se llama vacuna, aunque no funciona como las que conocemos para muchas enfermedades infecciosas) para estimular la respuesta inmunológica contra las células cancerosas. Esto, hasta ahora, no había funcionado. “La clave para llevar las vacunas del cáncer a otro nivel es combinarlas con inmunoterapias destinadas al microentorno del tumor”, expone Kwak.
Pero esto no es suficiente. El verdadero objetivo de los investigadores no son las células que hacen de escudo, sino verificar que, una vez eliminado este, los tumores disminuían. Y esto también lo comprobaron: trataron a los ratones con los pepticuerpos diariamente durante dos semanas, y, al final, los cánceres se habían reducido a la mitad.
Las noticias son esperanzadoras, pero incompletas. Por ejemplo, los propios autores del trabajo indican que no saben exactamente cómo actúan las MDSC en su papel de protector de las células tumorales. Sin embargo, los investigadores ya están trabajando para extender sus hallazgos de ratones a humanos.

SE DESCUBRE CÓMO LAS CÉLULAS TUMORALES SE VUELVEN ADICTAS AL AZÚCAR

Si algo caracteriza a las células tumorales es su crecimiento descontrolado. Y, para ello, necesitan mucha energía. Para conseguirla, las células tumorales captan toda la glucosa que pueden. Este fenómeno se descubrió en 1927, y se llamó efecto Warburg. Pero, hasta ahora, nadie había explicado cómo se originaba el proceso. Lo ha hecho el equipo del Instituto de Investigaciones Biomédicas de Bellvitge (Idibell) que dirige Manel Esteller, y lo publica Nature Communications.
“Estábamos buscando genes que no funcionaban en las células tumorales y encontramos uno alterado, pero desconocíamos cuál era su acción. Descubrimos que era el gen responsable de eliminar el exceso de receptores de glucosa”, explica Esteller en una nota. Cuando se inhibe, esos receptores (proteínas que están en la superficie de las células que se dedican a pescar la glucosa en el torrente sanguíneo) se multiplican, y se dedican a alimentar la voracidad de los tumores. “La célula inactiva al gen que debería degradar al receptor de glucosa en condiciones sanas y al dejar de hacerlo, ese tumor tiene una superactivación de este receptor que capta todas las moléculas de glucosa de su alrededor y las usa para obtener energía rápida para proliferar”, añade Esteller.
El proceso es muy poco eficiente (la energía celular se obtiene de otras moléculas, como el ATP, que se reciclan fácilmente), y puede ser una causa del debilitamiento y adelgazamiento de las personas con cánceres, ya que las células tumorales consumen un nutriente básico para otros procesos (entre otros, los neuronales).
El trabajo es el segundo que se publica de forma consecutiva con la misma característica: no es específico para un tipo de tumor. Ayer hubo otro, en Nature, que describía un proceso de limpieza del material genético como posible diana de los tratamientos oncológicos. El objetivo de este trabajo es similar: “La parte interesante para futuros tratamientos es que si usando fármacos le quitamos esta fuente energética, el tumor muere porque no puede adaptarse fácilmente a usar otros sustratos para obtener energía para sobrevivir”, dice Esteller.

EL TIABENZADOL: MEDICAMENTO CONTRA LOS HONGOS, ELIMINA TUMORES

Un grupo de investigadores de la Universidad de Texas ha descubierto que el tiabendazol, un fármaco genérico que se lleva utilizando más de cuatro décadas para tratar problemas de hongos en humanos, podría convertirse en un tratamiento eficaz contra el cáncer.

 La investigación, que aparece publicada en PLoS Biology, ha confirmado que este medicamento destruye los vasos sanguíneos que aparecen en torno a un tumor. Además, el tiabendazol actúa como agente perturbador vascular, algo que ayuda a retardar el crecimiento del tumor en el organismo.

 

 

 El tiabendazol podría ser utilizado en combinación con otras quimioterapias para tratar el cáncer.

 "Este descubrimiento es muy emocionante, ya que hemos encontrado el primer agente perturbador vascular aprobado para su uso en humanos. Esta investigación sugiere que el tiabendazol podría ser utilizado clínicamente en combinación con otras quimioterapias", ha señalado Edward Marcotte, profesor de Química de la Universidad de Texas.

 Los investigadores han llegado a esta conclusión a partir de la relación genética entre la levadura, las ranas y los ratones. Ahora, el objetivo de los científicos es probar el medicamento en ensayos clínicos con humanos.

 No obstante, "esperamos que los ensayos sean fáciles porque el tiabendazol ya está aprobado para uso humano", concluye Marcotte.

 

Doy las gracias a Miguel Solís, estudiante de Medicina y exalumno del colegio por mandarme la noticia.