Investigadores de la Universidad de Salamanca (España) publican en
la revista Nature Communications un artículo que describe un nuevo
mecanismo de regulación de la enzima IMP deshidrogenasa, que es clave
para la división celular. Los científicos relacionan este hallazgo con
enfermedades oculares como la retinosis pigmentaria, pero también con el
cáncer, puesto que muchos fármacos antitumorales usados en la
actualidad atacan a esta enzima.
En concreto, la enzima IMP deshidrogenasa regula la producción de
nucleótidos, que son los componentes del ADN y, si no hay suficientes
nucleótidos para poder replicar el ADN, la célula no se puede dividir.
Por eso, “hoy en día es una de las dianas quimioterapéuticas utilizadas
en el tratamiento contra el cáncer”, explica a DiCYT José Luis Revuelta
Doval, director del Grupo de Ingeniería Metabólica de la Universidad de
Salamanca y principal autor del trabajo junto a Rubén Martínez-Buey,
ambos profesores del Departamento de Microbiología y Genética.
Algunos de los medicamentos con actividad antitumoral,
inmunosupresora o antiviral que se emplean en la actualidad se basan en
impedir la producción de nucleótidos y, por lo tanto, la división de las
células, reduciendo la actividad de esta enzima por mecanismos
conocidos desde hace años. Sin embargo, “nosotros hemos descubierto que
la enzima tiene otro mecanismo más sofisticado para regular su actividad
y lo hemos caracterizado a nivel molecular, elucidando la estructura
tridimensional de la enzima a resolución atómica”, señala Revuelta.
Los científicos han descubierto una implicación directa de este nuevo
mecanismo en determinadas retinopatías, como la retinosis pigmentaria
(también llamada retinitis pigmentosa) o la amaurosis congénita de
Leber. Estas enfermedades se caracterizan por la alteración progresiva
de los fotorreceptores de la retina, que finalmente genera ceguera.
Algunos de los pacientes con retinosis pigmentaria o amaurosis congénita
de Leber tienen mutaciones en la enzima IMP deshidrogenasa, de tal
forma que ésta no puede regular su actividad mediante el mecanismo ahora
descrito. De esta manera, se generan cantidades anormales de
nucleótidos que, en última instancia, afectan principalmente a las
células de la retina y son los causantes de dichas retinopatías.
La retinosis pigmentaria es la degeneración hereditaria más frecuente
de la retina, se produce en uno de cada 4.000 individuos, la sufren más
de un millón y medio de personas en todo el mundo y es una de las
causas más importantes de ceguera. Por eso, este descubrimiento tiene
una especial relevancia y los investigadores de la Universidad de
Salamanca ya están en contacto con un grupo de investigación irlandés
experto en retinopatías con el que esperan utilizar esta nueva
información para buscar posibles tratamientos, utilizando ensayos con
modelos animales así como cultivos celulares humanos.
Al margen de su potencial biomédico, esta investigación también tiene
aplicaciones biotecnológicas. Al igual que en las células humanas, la
desregulación de la enzima IMP deshidrogenasa en determinados
microorganismos incrementa la producción de nucleótidos que son
precursores directos de las vitaminas B2 y B9. Por lo tanto, su
manipulación genética permite generar mutantes con un metabolismo
alterado intencionadamente para producir más vitaminas. “En este caso,
el objetivo es eliminar el mecanismo de regulación mediante ingeniería
genética para permitir que la enzima desarrolle todo su potencial. De
esta forma, conseguimos que los microorganismos reprogramen su
metabolismo para incrementar la producción de vitaminas, lo que resulta
muy interesante para la industria de la alimentación”, indica Revuelta.
En este estudio también han participado otros dos grupos de
Salamanca, la Unidad de Biología Estructural del Centro de Investigación
del Cáncer (CIC, centro mixto del CSIC y la Universidad de Salamanca) y
el Departamento de Estrés Abiótico del Instituto de Recursos Naturales y
Agrobiología de Salamanca (IRNASA, CSIC); además del Centro Nacional de
Biotecnología (CNB, CSIC) y el Instituto de Biocomputación y Física de
Sistemas Complejos de la Universidad de Zaragoza.
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