EL GEN DE LA HAPTAGLOBINA INFLUYE EN LOS NIVELES DE COLESTEROL

La haptoglobina, una de las proteínas más abundantes en sangre, se une a la hemoglobina liberada de los eritrocitos e inhibe su actividad oxidante además de facilitar su retirada de la circulación. La haptoglobina presenta diferentes isoformas proteicas en función de la presencia de una o dos copias de un dominio de multi-dimerización. Así, en las personas homocigóticas para el alelo HP1 la proteína circula como un dímero, formado por dos unidades, mientras que en aquellas homocigotas para el alelo HP2 se presenta en multi-dímeros. Este polimorfismo proteico fue uno de los primeros identificados en humanos, sin embargo hasta el momento, la compleja estructura y evolución del gen había llevado a que se desconociera su posible importancia funcional o su origen.

Un estudio recientemente publicado en Nature Genetics, utiliza una nueva aproximación para analizar la variación genética del gen HP que codifica para la haptoglobina, y revela una relación entre el gen y los niveles de colesterol en sangre.

Mediante un estudio de asociación del genoma completo se había identificado previamente una asociación entre la región cromosómica donde se localiza el gen HP y los niveles de colesterol. Sin embargo, la causa genética concreta localizada en dicha región no había sido identificada con precisión. Puesto que además de unirse a la hemoglobina, la haptoglobina puede también unirse a las moléculas de colesterol, los investigadores hipotetizaron que la variación en HP podía estar relacionada.

El equipo desarrolló un método para evaluar la variación estructural del gen HP así como la de la región genómica en la que se encuentra. Esto permitió establecer la relación evolutiva entre los diferentes alelos del gen, originada por la ocurrencia de deleciones recurrentes en el gen y estudiar efecto de las variaciones genéticas en el locus sobre la expresión génica y sobre los niveles de colesterol.

El análisis de la región cromosómica de HP en más de 22.000 individuos reveló una asociación con los niveles de colesterol, que junto a la información funcional disponible sobre las isoformas de la haptoglobina llevó al equipo de investigadores a elaborar un modelo con el que explicar la influencia de los polimorfismos de HP en los niveles de colesterol LDL. La haptoglobina interacciona con la proteína APOE, responsable de mantener los niveles de colesterol en plasma, y actúa como antioxidante sobre ella. Entre las isoformas de la haptoglobina, la capacidad antioxidante de HP2 es menor, lo que lleva a proponer que los alelos asociados a la isoforma HP1 reducen la carga oxidativa sobre APOE y permiten un mayor reciclaje de los lípidos del plasma. Igualmente, los alelos que reducen la expresión de HP y por tanto la protección antioxidante que ejerce sobre APOE contribuyen a elevar los niveles de colesterol.

Los autores del trabajo concluyen que la haptoglobina proporciona un ejemplo único de cómo una señal de asociación en un estudio genómico puede producirse como resultado del efecto combinado de diferentes alelos funcionales con efectos distintos sobre la estructura y expresión proteica.