La Dra. Tatiana Erazo y el Dr. José Miguel Lizcano, del Grupo de
Investigación Señalización Celular y su Alteración en Enfermedades han
colaborado con Ability Pharmaceuticals, propietaria de ABTL0812, en su
desarrollo preclínico. En el estudio también han participado
investigadores de los hospitales Clínic y Vall d’Hebrón de Barcelona,
además de la Universidad Complutense de Madrid.
ABTL0812, una molécula pequeña derivada de un ácido graso
poliinsaturado, es la primera de su clase en ser estudiada como agente
antitumoral. Utilizando modelos celulares y animales (tumores
xenografts), los investigadores han identificado un nuevo mecanismo de
acción: la activación de los receptores PPAR y del gen TRIB3, que inhibe
la ruta Akt/mTOR.
La ruta intracelular Akt/mTOR integra una gran variedad de señales
extracelulares y controla el metabolismo, tamaño, crecimiento y
supervivencia de las células. Esta ruta se halla sobreactivada en la
mayoría de los cánceres humanos, favoreciendo la proliferación y
supervivencia de las células cancerígenas, y es una de las principales
dianas de los nuevos fármacos antitumorales.
Mediante la activación de los receptores PPAR, el ABTL0812 induce la
sobreexpresión del gen TRIB3, que se une al oncogen Akt, e inhibe el eje
Akt/mTOR.
Los resultados de los ensayos preclínicos han mostrado que la
ABTL0812 tiene una alta eficacia in vitro e in vivo, con una actividad
similar o mayor que los fármacos de referencia, pero con una mayor
seguridad. “Hemos comprobado que el ABTL0812 potencia el efecto
antitumoral de varias quimioterapias estándar y mantiene su eficacia en
las células tumorales que se han vuelto resistentes al tratamiento
estándar” explica el Dr. Lizcano.
A través de la nueva ruta identificada, el ABTL0812 ataca las células
tumorales sin afectar a las células sanas, provocando su muerte por
autofagia sin activar la apoptosis (muerte celular programada). Esto lo
convierte en el primer fármaco antitumoral que actúa de esta manera.
La autofagia es un concepto de muerte celular diferente al de la
apoptosis. Asociado principalmente a tareas de depuración y limpieza
celular, ha emergido en estudios recientes como alternativa para afectar
a las células cancerígenas sin inducir la resistencia a la apoptosis
que pueden acabar generando los fármacos estándar.
El ABTL0812 es también el primer fármaco que activa el gen TRIB3
mediante los receptores PPAR. Los investigadores destacan el papel de
TRIB3 en la muerte celular y la inhibición del crecimiento del tumor,
además de utilizarlo como biomarcador para monitorizar la actividad
biológica del fármaco en humanos.
“TRIB3 representa un nuevo mecanismo de inhibición de la vía
Akt/mTOR. En el futuro tendremos que estudiar si acaba generando o no
resistencia de las células tumorales. Si no lo hiciera, sería muy
relevante”, subraya el Dr. Lizcano.
La nueva ruta PPAR-TRIB3-Akt podría ser utilizada para diseñar nuevos antitumorales más eficaces y seguros, como el ABTL0812.
El ABTL0812 ha sido recientemente probado en ensayos de Fase Clínica I
en pacientes con cáncer avanzado, donde ha mostrado eficacia en varios
pacientes -estabilizaciones de larga duración-, así como baja toxicidad y
alta tolerabilidad. Próximamente se iniciarán los ensayos de fase
clínica II en pacientes con cáncer de endometrio y cáncer de pulmón de
células escamosas.
ABTL0812 también ha sido declarado medicamento huérfano en el
tratamiento del cáncer pediátrico neuroblastoma por las Agencias Europea
(EMA) y Estadounidense (FDA) de medicamentos.
“La publicación del nuevo mecanismo celular identificado en Clinical
Cancer Research supone un importante reconocimiento en el desarrollo del
ABTL0812 como un fármaco antitumoral prometedor, y representa un caso
de éxito de colaboración en investigación entre una empresa ubicada en
el Parc de Recerca de la UAB y la misma Universidad” resalta el Dr.
Carles Domènech, Consejero Delegado de Ability Pharmaceuticals.
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| José Miguel Lizcano (derecha, coordinador del estudio) con el equipo de investigadores que han liderado la identificación del nuevo mecanismo de acción antitumoral: Pau Muñoz, Tatiana Erazo y Nora Diéguez. |
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