El envejecimiento es un proceso intrínseco a la vida, resultado
entre otros fenómenos de la acumulación progresiva de daño en el ADN
celular. Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones
Oncológicas (CNIO), en España, liderados por Óscar Fernández-Capetillo,
describieron ya en 2009 cómo ratones con niveles reducidos de la
proteína ATR, involucrada en la reparación del genoma, envejecían más
rápido de lo normal.
Ahora, un trabajo publicado por el mismo equipo en la revista Genes
& Development ha conseguido duplicar la esperanza de vida de estos
ratones, frenando así el envejecimiento prematuro. La estrategia:
introducir una mutación que incrementa la capacidad de producir
nucleótidos –los 'ladrillos' que componen el ADN, o dNTPs– disponibles
en las células.
Los autores partieron de trabajos previos realizados en el organismo
unicelular Saccharomyces cerevisiae, levadura en la cual se había visto
que un nivel elevado de nucleótidos era capaz de mejorar la viabilidad
de células mutantes para la proteína ATR. “Si bien la levadura no
envejece propiamente, nosotros habíamos visto que la mutación de ATR en
ratones también era patológica, lo que nos hizo explorar si un
incremento en los nucleótidos también podría aliviar el envejecimiento
prematuro observado en estos animales”, dicen los investigadores.
Para saber si los resultados en mamíferos podían estar en sintonía
con los de la levadura, crearon un ratón con una doble alteración
genética, es decir, además de la mutación original en ATR causante del
envejecimiento prematuro, los animales contenían también múltiples
copias de Rrm2, gen clave para la síntesis de nucleótidos. Los
resultados mostraron cómo el nuevo ratón revertía en gran parte los
defectos en longevidad, incrementando la supervivencia de 24 semanas de
media a 50 semanas.
Los ratones mutantes para ATR estaban basados en una enfermedad
llamada Síndrome de Seckel, u originariamente “enanismo de cabeza de
pájaro”, e independientemente del envejecimiento, los síntomas asociados
a esta enfermedad también mejoraron con esta novedosa estrategia.
El genoma de todo ser vivo contiene ciertas zonas frágiles, que se
definen así por su tendencia a romperse espontáneamente, y que pueden
ser fuente de alteraciones en el funcionamiento de las células, e
incluso de enfermedad. Los estudios descritos en este trabajo
demostraron que aquellos ratones con copias adicionales de Rrm2 sufrían
menos roturas en estas zonas frágiles, siendo este el primer mamífero
descrito que presenta un genoma con menor fragilidad que el de un ratón
normal.
Sin embargo, aún queda por descubrir si estos resultados tienen
relevancia en el contexto del envejecimiento normal, en vez del
prematuro. En cualquier caso, los autores apuntan que una práctica
estándar en medicina es la de dar suplementos de ácido fólico (o
vitamina B12) en personas de avanzada edad para retrasar o paliar
sintomatologías degenerativas asociadas a la vejez. Teniendo en cuenta
que el ácido fólico es, entre otras cosas, una molécula precursora en la
síntesis de nucleótidos, los resultados indican que la escasez de
nucleótidos podría contribuir al proceso de envejecimiento en humanos.
“La pregunta que nos hacemos ahora es si un incremento en la
capacidad de producir nucleótidos podría también incrementar la
esperanza de vida en animales normales, sin envejecimiento prematuro”,
dice Fernández-Capetillo.
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