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jueves, 13 de abril de 2017

ANÁLISIS GENÉTICO PARA DETECTAR EL CÁNCER

La metilación del ADN es una de las principales modificaciones epigenéticas del material hereditario. Cada tipo celular tiene un patrón de metilación del ADN diferente, por lo que conocer dicho patrón tiene el potencial de permitir identificar la presencia de un tipo celular concreto en una muestra heterogénea.
Esta idea, combinada con la posibilidad de detectar el ADN circulante en el plasma sanguíneo procedente tanto de células tumorales, como de los tejidos donde se desarrolla el cáncer,  ha llevado a los investigadores a desarrollar un método con el que determinar la presencia o ausencia de un tumor, así como su localización.
En un primer paso, los investigadores analizaron los patrones de metilación de diferentes tipos celulares y tejidos del organismo, para detectar bloques de metilación informativos.  Dentro de las muestras analizadas se incluían algunas obtenidas de tejido sano, así como de distintos tipos de cáncer o líneas celulares tumorales. El equipo identificó bloques de metilación que permitieran discriminar entre tejidos en una muestra concreta y analizar muestras heterogéneas. Con la información obtenida, desarrollaron un modelo de predicción con el que estimar la presencia y el origen de un tumor a partir de ADN libre circulante en sangre. Este modelo combinaba dos señales diferentes: una que detecta el ADN de las células tumorales y otra que permite estimar el tejido de origen.
Por último, aplicaron el modelo en muestras de sangres de 59 pacientes con cáncer de pulmón o colon. En este caso, los investigadores detectaron que el ADN circulante en plasma contiene ADN tanto de células normales como de células tumorales del tejido afectado.  El análisis de ADN circulante en plasma permitía detectar no sólo el ADN circulante tumoral sino también aquel ADN liberado por las células normales del tejido afectado que mueren durante el proceso tumoral.



“Hicimos el descubrimiento por accidente,” apunta Kun Zhang, investigador de la Universidad de California San Diego y director del trabajo. “Inicialmente estábamos tomando la aproximación convencional y buscábamos únicamente las señales de las células del  cáncer, intentando encontrar de dónde venían. “ Al observar señales de otras células, el equipo se dio cuenta de que si integraban ambos sets de señales de forma conjunta podrían determinar la presencia o ausencia del tumor así como dónde estaba creciendo el tumor, señala el investigador.
La aproximación del estudio, difiere de otros anteriores en tanto en este caso no se evalúan sitios de metilación individuales, sino que se consideran bloques de metilación. Esta estrategia, que captura elementos concretos de regulación epigenética, favorece la sensibilidad y robustez del método, señalan los autores. Además, considera cada tejido de referencia como un conjunto de poblaciones celulares diversas, que comparten características entre ellas pero que difieren en conjunto de otros tejidos.
Los autores del trabajo concluyen que determinar los bloques de metilación en muestras de plasma es una estrategia prometedora para la detección temprana de un tumor y su sitio de crecimiento primario, así como para la monitorización continua de la progresión del tumor y la metástasis a múltiples órganos.  Además, señalan que la ampliación del estudio con más muestras de pacientes de diferentes estadios de cáncer permitiría mejorar la sensibilidad y la especificidad del método, hasta alcanzar los niveles requeridos para su utilización en la práctica clínica.

miércoles, 12 de abril de 2017

PRIMER FOTOFÁRMACO CONTRA EL DOLOR

La farmacología convencional presenta limitaciones importantes –distribución lenta e imprecisa del fármaco, falta de especificidad espacial o temporal en el organismo, dificultad en el ajuste de la dosis, etc.– que pueden restringir la acción terapéutica de cualquier fármaco. En este contexto, la optofarmacología es una disciplina emergente en farmacología que se basa en el uso de la luz para controlar la actividad de los medicamentos. Así, aplicando luz sobre un fármaco fotosensible, se puede controlar el proceso de acción farmacológica con precisión espacial y temporal.
Un equipo del Instituto de Neurociencias de la Universidad de Barcelona (UB) ha participado en el diseño del primer fotofármaco –el JF-NP-26– activado por la luz para tratar el dolor. Esta investigación, desarrollada con modelos animales y publicada en la revista eLife, la han encabezado los equipos que dirigen el profesor Francisco Ciruela, de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud de la Universidad de Barcelona, el Instituto de Neurociencias de la UB y el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), y Amadeu Llebaria, del Grupo de Química Médica y Síntesis (MCS) del Instituto de Química Avanzada de Cataluña (IQAC-CSIC).

El trabajo ha culminado con el diseño de un fotofármaco que posee potenciales aplicaciones terapéuticas para tratar el dolor: el JF-NP-26, una molécula que se puede activar con luz localmente y cuando se quiera (es decir, con una alta resolución espaciotemporal).  
"No existe ningún precedente del uso de la optofarmacología para mejorar el tratamiento del dolor ni de ninguna patología relacionada con el sistema nervioso"
"En el ámbito clínico, no existe ningún precedente del uso de la optofarmacología para mejorar el tratamiento del dolor ni de ninguna patología relacionada con el sistema nervioso. En el estadio preclínico, es decir, con modelos animales, este es el primer fotofármaco diseñado para el tratamiento del dolor in vivo", detalla el profesor Francisco Ciruela.  



En esta nueva propuesta de optofarmacología, un fármaco con un mecanismo de acción conocido (por ejemplo, un analgésico) se modifica químicamente para hacerlo fotosensible e inactivo. Así modificado, el fotofármaco se activa cuando un haz de luz –dirigido mediante una fibra óptica– de una longitud de onda apropiada y con precisión milimétrica irradia el tejido diana (cerebro, piel, articulaciones, etc.).

El fotofármaco JF-NP-26 es lo que se llama un photocage, es decir, una molécula enmascarada químicamente e inactiva, que se activa mediante la luz. Comparado con otros compuestos fotosensibles, el JF-NP-26 es una molécula que cuando se administra a un animal no tiene ningún efecto farmacológico hasta que el tejido diana es irradiado con luz del espectro visible (con una longitud de onda de 405 nm). Además, no muestra efectos tóxicos ni indeseables en animales, incluso a dosis elevadas.

La iluminación del fotofármaco induce en él una rotura que libera la molécula activa (raseglurant), la cual bloquea el receptor metabotrópico de glutamato tipo 5 (mGluR5), implicado en la transmisión neuronal del dolor, entre muchas otras funciones neuronales. El bloqueo de este receptor permite anular la transmisión del dolor desde la periferia del cuerpo al cerebro del organismo. Este bloqueo se puede producir tanto en las neuronas periféricas como en el sistema nervioso central (cerebro) y generar, en ambos casos, un efecto analgésico como resultado final.

"La molécula liberada por la acción de la luz, el raseglurant, no pertenece a ningún grupo de fármacos del arsenal farmacológico clásico contra el dolor: los antiinflamatorios no esteroideos o AINE (paracetamol, ibuprofeno) y los opioides (morfina, fentanilo). En consecuencia, en este trabajo se describe un mecanismo analgésico poco explorado hasta ahora", precisa Ciruela.
La optofarmacología perfila un nuevo horizonte en el descubrimiento de nuevos analgésicos y de vías de administración y control de la acción farmacológica
"Curiosamente –añade el experto–, el raseglurant fue explorado en ensayos clínicos como analgésico contra la migraña, pero se descartó por su hepatotoxicidad. Esta nueva aproximación optofarmacológica del raseglurant puede evitar los efectos adversos en el hígado y abre el camino para emplearlo como analgésico".
 
La optofarmacología perfila un nuevo horizonte en el descubrimiento de nuevos analgésicos y de vías de administración y control de la acción farmacológica. Esta disciplina puede ayudar a ampliar el abanico terapéutico en la lucha contra el dolor y reducir notablemente los efectos indeseables de muchos fármacos (por ejemplo, el riesgo elevado de adicción de la morfina, la baja eficacia analgésica de los AINE ante el dolor intenso y crónico, etc.).

"Si comparamos las moléculas biológicas naturales que actúan en los seres vivos con los fármacos, vemos que las primeras funcionan con una gran precisión: actúan de forma localizada y con unas dosis reguladas y duraciones definidas. En cambio, los fármacos que tenemos actúan en todos los lugares y de modo poco controlado. El uso de moléculas reguladas por luz intenta superar estas carencias para poder obtener fármacos más precisos que actúen imitando a las moléculas biológicas", afirma Amadeu Llebaria.
El equipo del Grupo MCS del IQAC-CSIC participa actualmente en varios proyectos de fotofarmacología, en concreto, en el diseño y la síntesis de diversas moléculas activables mediante luz. "Esta aproximación es más compleja que la de un fármaco convencional, ya que, además de las propiedades terapéuticas, se deben optimizar las respuestas fotoquímicas y fotofísicas de la molécula", apunta Llebaria.

El grupo de expertos de la UB y del IDIBELL está desplegando líneas de investigación en optofarmacología para dar respuesta a muchos problemas asociados a la farmacología convencional. "En la actualidad, estamos explorando otras moléculas con mecanismos de acción diferentes, pero basados también en receptores de membrana acoplados a la proteína G, la mayor diana terapéutica a día de hoy".
En esta línea, el equipo está estudiando fotofármacos para tratar el párkinson o la psoriasis. Asimismo, explora el uso optofarmacológico de luz con diferentes longitudes de onda (verde, amarilla y roja) que son menos tóxicas todavía. "En un escenario de futuro, no podemos descartar que algunas sintomatologías se puedan aliviar con la implantación de fibras ópticas en el cerebro, tal como se implantan electrodos en la estimulación cerebral profunda en el caso del párkinson", concluye Ciruela.

domingo, 12 de marzo de 2017

DESCUBREN LOS GENES DE LA CALVICIE



Un equipo del Centro de Medicina Genética y Experimental de la Universidad de Edimburgo ha analizado el ADN de más de 52.000 hombres entre 40 y 60 años para predecir el riesgo de calvicie en cada individuo. Una de las principales conclusiones del estudio es que, aunque muchos hombres miren a sus padres en el intento de saber si van a perder su pelo, las pistas están en el genoma de sus madres.
De los 287 genes relacionados con el problema, 40 se concentran en el cromosoma X, que los varones heredan de las mujeres. Riccardo Marioni, líder de la investigación, explica que ese resultado sugiere que los mecanismos hormonales son importantes en la pérdida del cabello. “Además, puede darse el caso de que las proteínas de la estructura del pelo interactúen con las hormonas sexuales, lo que conduce a una mayor prevalencia de calvicie”, añade. 
De los hombres que participaron en el estudio, 16.700 no tuvieron caída del pelo. Otros 12.000 tuvieron pérdida leve de cabello; 14.000 tenían pérdida moderada y 9.800 tenían calvicie severa. Los investigadores relacionaron el patrón genético de cada individuo con la tendencia a la calvicie y descubrieron que aquellos con una cantidad menor que la media de los 287 genes asociados con el problema tenían menos probabilidad de volverse calvos (solo el 14% de ese grupo lo eran y el 39% no había perdido nada de cabello). De hecho, el 58% de hombres con un riesgo genético 10 veces superior a la media registraron mayor pérdida de pelo.

La calvicie masculina afecta, aproximadamente, al 80% de los varones a los 80 años
Pero los científicos lanzan un mensaje de cautela: señalan que el que un varón tenga las variaciones (alelos) de esos 287 genes de riesgo no significa que sea seguro que se vaya a quedar calvo, este patrón genético tiene una función meramente predictiva. “Por lo general, el efecto de cada gen en un rasgo complejo como la pérdida de cabello es bastante pequeño, por lo que necesitamos estudios muy grandes con muchos participantes para estimar sus efectos con precisión”, explica Marioni. Se conoce, sin embargo, que la mayoría de los hombres están destinados a tener, por lo menos, caída de pelo. “La calvicie masculina afecta, aproximadamente, al 80% de los varones a los 80 años”, escriben los investigadores.
Y aunque todavía no existe una técnica definitiva —un análisis de sangre, por ejemplo— para determinar si alguien empezará a perder el pelo y cuándo, Marioni señala que estos resultados llevan a los científicos un paso más cerca de comprender las causas genéticas de un problema que es un dolor de cabeza para mucha gente.


martes, 28 de febrero de 2017

POSIBLE DIANA TERAPEÚTICA CONTRA EL HUNTINGTON


La enfermedad de Huntington (EH) se caracteriza por movimientos involuntarios, cambios de humor, y demencia. Es una enfermedad que actualmente no tiene cura y los pacientes mueren 10-20 años después de la aparición de los primeros síntomas. La EH es causada por expansiones de poli-glutamina en la proteína huntingtina (Htt). Esta proteína mutante causa la degeneración de neuronas particularmente del cuerpo estriado, además del córtex y el hipocampo (Finkbeiner, 2011).
Durante la última década, las terapias para reducir la neurodegeneración de los pacientes de la EH se han enfocado en regular la actividad de las histonas deacetilasas (HDACs). Los inhibidores farmacológicos de las HDACs promueven la supervivencia en diferentes modelos de neurodegeneración. La actividad de HDAC1/2 puede ser inhibida por el fosfolípido esfingosina-1-fosfato (S1P) (Hait et al, 2009). S1P es un segundo mensajero implicado en multitud de vías de señalización, tanto a nivel extracelular, citoplasmático como nuclear. S1P es sintetizado a partir de la esfingosina a través de la fosforilación por las esfingosinas quinasas 1 (SK1) y 2 (SK2). En células proliferativas, SK1 se encuentra en el citoplasma, mientras que SK2 es mayoritariamente nuclear e incluso mitocondrial. SK1 está implicada en procesos relacionados con la supervivencia y la proliferación celular. Sin embargo, el papel de SK2 parece ser más complejo y poco se conoce sobre su función en neuronas.
En el laboratorio del Dr. Andrey Tsvetkov, en la Universidad de Texas en Houston, trabajamos con un modelo neuronal obtenido a partir de embriones de rata. El córtex y el cuerpo estriado del cerebro de los embriones de rata son diseccionados y homogeneizados, y la suspensión celular se siembra en placas de plástico. En el laboratorio utilizamos un novedoso método para cuantificar la supervivencia neuronal. Las neuronas son transfectadas con una proteína roja fluorescente, mApple, para visualizar la morfología neuronal. Gracias a un microscopio automatizado podemos seguir el mismo grupo de neuronas a lo largo del tiempo y determinar cómo las neuronas sobreviven a los diferentes tratamientos (Tsvetkov AS et al., 2013).
Por immunocitoquímica, comprobamos que SK2 se localiza principalmente en el núcleo neuronal. Para estudiar el papel de SK2 en el núcleo, diseñamos un ADN plasmídico que contiene la secuencia de la quinasa SK2 fusionada con una proteína roja fluorescente, mApple, y una secuencia de localización nuclear (NLS). Las neuronas que expresan SK2-mApple-NLS tienen un mayor riesgo de mortalidad, indicando que SK2 es tóxico en las neuronas primarias. La expresión de SK2-mApple-NLS en neuronas supone un incremento de siete veces la concentración de S1P en el núcleo, comparado con las muestras control. En células cancerosas, S1P se une a HDAC1/2 e inhibe su función deacetilasa (Hait et al., 2009), desencadenando la rotura de la doble cadena de ADN, la lesión del genoma más letal. Si esta lesión no es reparada por la maquinaria de reparación del ADN, el genoma acumula errores y la célula sufre inestabilidad genómica. Nos planteamos que SK2 podría inducir la muerte celular a través del daño del ADN. Efectivamente, la expresión de SK2-mApple-NLS induce el daño del genoma neuronal. Además, la expresión de SK2-mApple-NLS induce la acumulación de acetilación de la histona H4, indicando que SK2 inhibe la actividad de HDAC1/2. Estos efectos son reducidos por un inhibidor específico de SK2, ABC294640.
Creemos que SK2 puede formar parte de un mecanismo patológico de neurodegeneración. Utilizamos un modelo de ratón que reproduce muchas características observadas en pacientes de la EH, BACHD (Gray M et al., 2008). En el cerebro de los ratones BACHD adultos encontramos que existe un alto grado de lesión del DNA. Además, SK2 está hiperfosforilado en el córtex y en el cuerpo estriado de los ratones BACHD comparado con los ratones wild-type. Estos datos sugieren que la actividad quinasa de SK2 puede jugar un papel importante en el desarrollo de la EH.
A continuación, quisimos comprobar si la inhibición de la actividad quinasa de SK2 podría reducir la neurotoxicidad inducida por la proteína mutante Htt. Para ello utilizamos dos modelos neuronales de la EH: neuronas primarias de embriones de rata son transfectadas con un plásmido que contiene el exón 1 de la proteína Htt con una extensión de 72 glutaminas; y neuronas obtenidas a partir del córtex y del cuerpo estriado de embriones de ratones BACHD. El tratamiento con ABC294640 y la supresión de la expresión de SK2 con siRNA reducen el riesgo de mortalidad neuronal inducido por la expresión de la proteína mutante Htt.
En resumen, SK2 se expresa en el núcleo de neuronas primarias, SK2 nuclear es tóxico para las neuronas del córtex y del cuerpo estriado, SK2 induce daño del ADN e inhibe la actividad de las HDACs, SK2 esta hiperactivado en el cerebro de ratones BACHD, y la inhibición de la actividad de SK2 reduce la toxicidad inducida por la expresión de la proteína mutante Htt. Estos datos nos han permitido identificar una posible diana terapéutica para desarrollar nuevos tratamientos para la EH.


lunes, 27 de febrero de 2017

CÓMO SELECCIONAR LINFOCITOS T CONTRA EL CÁNCER

La ‘transferencia adoptiva de linfocitos T’, también denominada ‘terapia con células anticancerígenas T o T CAR’, es un tipo de inmunoterapia experimental para el cáncer en la que se extraen linfocitos T del propio paciente, se cultivan en el laboratorio y, una vez alcanzan un número considerable, se vuelven a introducir –o según la terminología científica, ‘transferir adoptivamente’– en el enfermo para que combatan el tumor. Un tratamiento que ya permitido la curación en un ensayo clínico de un grupo de pacientes con linfoma no Hodking y que se presenta, cuando menos en teoría, como una alternativa muy eficaz a los tratamientos disponibles para combatir el cáncer. Pero hay un problema: el sistema inmune contiene infinidad de linfocitos T, y son muy pocos los que realmente combaten las enfermedades oncológicas. Entonces, ¿cómo identificar cuáles de estas células inmunes tienen actividad anticancerígena para que, así, pueden ser utilizadas en este tipo de inmunoterapia? Pues investigadores del Centro de Investigación Oncológica Fred Hutchinson en Seattle (EE.UU.) parecen haber logrado un avance muy significativo en este sentido.
Como explica Aude G. Chapuis, directora de esta investigación publicada en la revista «Science Immunology», «hemos hallado que las células del sistema inmune de cada paciente que finalmente tienen un efecto clínico son increíblemente escasas. Así, y partiendo de este descubrimiento, ya somos capaces de refinar la selección de linfocitos que serán utilizados en último término en la transferencia adoptiva de linfocitos T, de modo que estas células persistan y mantengan controlados a los tumores durante más tiempo».
Entre otras ventajas potenciales, la transferencia adoptiva de linfocitos T permite que los linfocitos extraídos para su cultivo sean manipulados genéticamente con objeto de potenciar su actividad anticancerígena. Pero, ¿qué pasa en aquellos casos en los que los linfocitos T del enfermo no tienen la capacidad para luchar contra el tumor? Pues que también se pueden utilizar linfocitos T donados por un voluntario ‘sano’, que igualmente serán cultivados e inoculados en el paciente.
Sea como fuere, y con independencia de la procedencia, propia o ajena, de los linfocitos T, el tratamiento debe ser purificado. Y es que cada infusión o ‘transferencia adoptiva’ al paciente contienen millares de linfocitos T diferentes, la gran mayoría de los cuales no se suman al combate frente al tumor.
Como refiere Aude Chapuis, «es como una ‘caja negra’, y las ocasiones en los que científicos han sido capaces de identificar la composición de las células que están liderando la lucha frente al cáncer han sido mínimas».
Es más, para complicar aún más la situación, las propiedades anticancerígenas de los linfocitos pueden cambiar cuando crecen en una placa de laboratorio. En consecuencia, los clones ‘cultivados’ son diferentes de sus originales.
Entonces, ¿qué se puede hacer para que este nuevo tipo de inmunoterapia sea de verdad efectivo? Pues escoger únicamente a aquellos linfocitos T con mayor actividad anticancerígena. Y para ello, según muestra el estudio, tan ‘solo’ hay que mirar el ‘código de barras’ de estos linfocitos, seleccionar los útiles y sacarlos de la ‘caja negra’ para cultivarlos.
En palabras de la directora de la investigación, «la secuenciación de receptores de linfocitos T de alto rendimiento nos permite distinguir unos linfocitos de otros y averiguar de dónde proceden, cuáles crecen en cultivo y cuáles persisten después de ser transferidos al paciente».

Concretamente, los autores analizaron los receptores presentes en la superficie de los linfocitos T, receptores que difieren según el tipo de célula y que son en realidad las armas que utilizan estos linfocitos para luchar frente al cáncer. Y para ello, han diseñado un método de secuenciación de alto rendimiento que permite asignar a cada linfocito T un ‘código de barras’ identificativo en función de qué receptores porte en su superficie.
El siguiente paso es observar cómo se comporta cada tipo de linfocito –identificado por su ‘código de barras’ cuando se le induce a crecer en una placa de laboratorio y cuando se le inocula al paciente. Concretamente, los autores contaron con la participación de 10 pacientes con melanoma metastásico –esto es, en el que el tumor ya se ha extendido a otros órganos– a los que trataron con transferencia adoptiva de linfocitos T. Y lo que observaron es que en los dos pacientes que alcanzaron una remisión completa de la enfermedad, los linfocitos T que realmente ayudaron a destruir los tumores fueron muy escasos. Pero por poco numerosos que sean, ya pueden ser identificados.
Como concluye Aude Chapuis, «por fin somos capaces de monitorizar qué sucede cuando utilizamos la transferencia adoptiva de linfocitos T».
Asimismo, los resultados también mostraron que los linfocitos T con mayor actividad antitumoral son los procedentes de pacientes jóvenes, lo que sugiere que tienen una mayor capacidad para proliferar y sobrevivir. Unas características que resultan cruciales para poder controlar el tumor a largo plazo.

martes, 21 de febrero de 2017

VACUNA TERAPEÚTICA CONTRA EL VIH SIN ANTIRRETROVIRALES


Un estudio clínico impulsado conjuntamente por la Obra Social «La Caixa», el departamento de Salud del gobierno catalán y la Fundación Lucha contra el Sida, demuestra que gracias a esta nueva arma terapéutica algunos afectados, a través de su sistema inmunológico, pueden noquear al VIH durante un tiempo prolongado, mientras que hasta ahora el virus reaparecía a las cuatro semanas. La clave, según los autores del estudio, es «reeducar» al sistema inmunológico para ayudarle a controlar el VIH sin la muleta de la terapia retroviral.
Es la primera vez que se ha conseguido frenar la reaparición temprana de la carga viral», pero no obstante la muestra de pacientes es aún pequeña y deberá ampliarse. La nueva vacuna, que se administra en dos dosis espaciadas en nueve semanas -entre ellas se dan las tres dosis del quimioterápico-, se ha mostrado efectiva en cinco de los 15 casos de pacientes en los que se ha probado, todos ellos en la fase inicial de la enfermedad. Los pacientes que han respondido a la vacuna, que suponen un 38,5 por ciento de la muestra, han parado la medicación y han logrado controlar el virus desde hace 5, 13, 17, 20 y 27 semanas, respectivamente.
El estudio, que sigue en marcha, se lleva a cabo en el Hospital Universitario Germans Trias i Pujol, el Hospital Clínico-Idibaps y el centro comunitario BCN Checkpoint Barcelona. Los participantes del ensayo forman parte de una cohorte de individuos que empezaron a tomar tratamiento durante los primeros 6 meses después de la infección por el VIH (lo que se conoce como "tratamiento precoz ").
 

 Cuando una persona interrumpe el tratamiento antirretroviral, habitualmente su nivel de virus en sangre experimenta un rebote a lo largo de las cuatro primeras semanas después de dejar los fármacos. En el caso de estos cinco pacientes, se han observado pequeños repuntes esporádicos de la carga viral, pero que han descendido al poco tiempo. «Es como si se hubiera conseguido por un lado debilitar al virus y por otro reforzar el sistema inmunitario de los pacientes, de forma que reaccione de forma efectiva ante los intentos del virus de repuntar y haciendo desaparecer de nuevo la carga viral», explica la Mothe.
Se trata de un comportamiento similar al que se observa en los llamados «controladores virémicos», personas cuyo sistema inmunitario puede controlar de manera natural la cantidad de virus en sangre, sin fármacos.
«Pero nunca se había conseguido que un número relevante de participantes en un ensayo se convirtieran en controladores virémicos después de una intervención terapéutica, ya sea una vacuna o cualquier otra inmunoterapia», añade la especialista.
«Es un avance importante porque demuestra por primera vez que esto es posible. Ahora tenemos que conseguir entender cómo podemos aumentar la eficacia de esta estrategia para que sea efectiva en todos los pacientes; ya sea con mejores vacunas, con ciclos repetidos de dosis inferiores de fármacos reactivadores o con otros productos que están en desarrollo. Hay muchas preguntas aún por contestar», apunta José Moltó, médico y co-investigador principal por parte de la Fundación Lucha contra el Sida. Estudios previos realizados por otros centros, con diferentes vacunas y fármacos y en personas con infección crónica, no habían conseguido ningún resultado similar.
El reservorio viral está formado por células infectadas por el VIH que permanecen latentes dentro del organismo. Debido a su inactividad, estas células no pueden ser detectadas por el sistema inmunitario. El reservorio es la causa por la que el tratamiento no puede interrumpirse nunca y la única forma de destruirlo es despertando al virus para detectar dónde se esconde y destruir las células infectadas mediante una respuesta inmunitaria efectiva (lo que en inglés se conoce como estrategia «kick&kill»).
Este era el objetivo del ensayo (BCN 02), presentado este jueves y que se inició como continuación del estudio BCN 01, desarrollado en el marco del programa HIVACAT y con el apoyo de la Fundació Glòria Soler. El ensayo BCN 01 incluyó una cohorte de personas que comenzaron el tratamiento durante los 6 primeros meses después de la infección (lo que se conoce como «tratamiento precoz») y que recibieron las vacunas ChAdV63.HIVconsv y MVA.HIVconsv, diseñadas por la Universidad de Oxford mediante las regiones conservadas comunes a diversas variantes del VIH. Se comprobó que las vacunas inducían una fuerte respuesta inmunitaria, pero todos los pacientes continuaron con el tratamiento antirretroviral hasta el inicio del ensayo BCN 02. En este último ensayo, 15 pacientes recibieron dos dosis de refuerzo de la vacuna MVA.HIVconsv, seguidas de 3 dosis de Romidepsina, un quimioterápico utilizado para enfermedades hematológicas, que se utilizó porque estudios previos habían demostrado que puede revertir la latencia del virus.
Los participantes en los que se detectó una respuesta inmunitaria favorable a la vacuna fueron invitados a interrumpir el tratamiento y seguir controles semanales. Según los resultados, presentados ayer en la Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI), en Seatle, hay cinco «controladores virémicos» potenciales, ocho pacientes que reiniciaron el tratamiento en cuanto se detectó un rebote viral, una persona que dejará en breve de tomar la medicación y una que no mostró una respuesta inmunitaria favorable tras la vacunación.

Fuente: ABC

sábado, 28 de enero de 2017

CAFÉ, ENVEJECIMIENTO, INFLAMACIÓN Y ENFERMEDADES CARDIOVASCULARES


Investigadores de la universidad de Stanford han identificado un proceso inflamatorio asociado a la edad que interviene en el desarrollo de las enfermedades vasculares y que puede ser modulado por el consumo moderado de café.
La inflamación crónica es un proceso asociado a muchas enfermedades humanas como el Alzhéimer, las enfermedades cardiovasculares, la osteoartritis o el cáncer. Sin embargo, los mecanismos moleculares responsables no se conocen en detalle.
Las personas mayores presentan niveles elevados dela molécula  inflamatoria interleucina 1β  en sangre, que suelen asociarse a diversas condiciones asociadas al envejecimiento. Los inflamasomas, estructuras intracelulares activadas por la presencia de patógenos o estrés celular, son una de las fuentes de interleucina 1β, pero hasta el momento no se había investigado cómo podrían contribuir al desarrollo de enfermedades asociadas a la edad.
Con el objetivo de profundizar en los mecanismos que conectan el sistema inmunitario con el envejecimiento y condiciones asociadas, los investigadores analizaron la expresión de genes del inflamasoma en muestras de sangre de los participantes de la cohorte Stanford-Ellison,  una muestra compuesta por personas sanas de diversas edades cuya salud es monitorizada de forma periódica.
Al comparar la expresión de los genes del inflamasoma en la sangre de los participantes jóvenes frente a la de los de mayor edad, el equipo detectó que la expresión de módulos diferentes de genes del inflamasoma está correlacionada con la salud y longevidad de las personas de más edad. Los investigadores pudieron separar  a los participantes de mayor edad en dos grupos, aquellos con elevada expresión de los genes del inflamasoma que muestran expresión constitutiva de IL-1β, y aquellos con baja expresión de los genes del inflamasoma que no expresan IL-1β de forma constitutiva. Las personas del primer grupo, con expresión constitutiva de IL-1β,  mostraban alteraciones en el metabolismo de nucleótidos y elevado estrés oxidativo, situaciones que pueden aumentar los niveles de radicales libres en la célula. Estas personas presentaban tasas elevadas de hipertensión y rigidez en sus arterias, conectando la mayor expresión de genes del inflamasoma con la aparición de condiciones cardiacas. En aquellos mayores de 85 años, además, la elevada expresión de los genes del inflamasoma estaba asociada a una mayor mortalidad.

Otra evidencia de la relación entre la expresión de los genes del inflamasoma con la salud y longevidad es que la probabilidad de tener al menos un familiar que hubiera sobrepasado los 90 años de edad en el grupo de las personas con expresión reducida de los genes del inflamasoma, sin expresión constitutiva de IL-1β,  era mucho mayor que en el grupo con expresión elevada (88% frente al 11%).
“Nuestros resultados muestran que un proceso inflamatorio subyacente, el cual está asociado con el envejecimiento, no solo dirige la enfermedad cardiovascular sino que a su vez es dirigido por eventos moleculares que quizás seamos capaces de utilizar como diana y combatir,” señala Mark Davis, profesor en el Instituto Stanford de Inmunidad, Trasplantes e Infecciones y uno de los investigadores principales del trabajo.
El análisis de metabolitos en las muestras de las personas con elevada expresión de genes del inflamasoma e hipertensión permitió identificar dos moléculas, N4A y adenina, capaces de activar los inflamasomas y desencadenar tanto una respuesta in vitro por parte de plaquetas y neutrófilos  como inducir inflamación e hipertensión en ratones.
La cafeína tiene una estructura similar a la adenosina y actúa como antagonista de la misma, por lo que los investigadores decidieron estimar si los niveles de cafeína en sangre están relacionados con la modulación de los genes del inflamasoma. En primer lugar, a partir de los resultados de cuestionarios sobre el uso de bebidas con cafeína, el equipo observó que aquellas personas mayores con tendencia a consumir más cafeína mostraban niveles de expresión de IL-1β más bajos en sangre. A continuación comprobaron que aquellas personas del grupo con menor expresión de los genes del inflamasoma  en sangre presentaban niveles más elevados de los metabolitos resultantes del café, como la teofilina o la teobromina, también presentes en el té y el chocolate, respectivamente.
Por último confirmaron el efecto de la cafeína in vitro, estudiando cómo niveles equivalentes a los presentes en la sangre de los consumidores de café afectan a la expresión de IL-1β. La adición de cafeína inhibía la secreción de IL-1β, por medio de la reducción de la expresión del gen NLRC4 del inflamasoma.
Los resultados del trabajo conectan la respuesta inmunitaria innata mediada por la activación del inflamasoma con la inflamación crónica y las enfermedades cardiovasculares, mostrando  un nuevo proceso inflamatorio implicado en el desarrollo de diversas condiciones fisiológicas asociadas al envejecimiento. Los investigadores sugieren que un incremento en el estrés oxidativo en las personas de mayor edad lleva a un aumento en la degradación del ARN de transferencia, lo que da lugar a la producción de N4A y el aumento de la expresión de NLRC4.
Además, señalan un mecanismo por el que la cafeína influye en la longevidad. El consumo moderado de café podría suprimir la inflamación sistémica causada por la activación del inflamasoma y contribuir así a la correlación observada entre el consumo de cafeína y la longevidad.



sábado, 14 de enero de 2017

SE IDENTIFICA UNA DIANA PARA REDUCIR EL CONSUMO DE ALCOHOL

El consumo de alcohol es un rasgo heredable complejo en el que intervienen factores genéticos y ambientales. Desde hace años se conoce cómo ciertas variantes genéticas afectan al metabolismo del alcohol en cada persona, y cómo esto influye en su tolerancia al mismo, lo que puede llevar a cambios en su consumo.  No obstante, cómo influyen los genes en los mecanismos cerebrales que rigen éstos hábitos de consumo de alcohol era un aspecto menos conocido hasta el momento, debido a la dificultad de identificar la variación genética asociada.

domingo, 8 de enero de 2017

SECUENCIADO EL GENOMA DEL LINCE IBÉRICO

Científicos españoles han logrado secuenciar el genoma del lince ibérico (Lynx pardinus), uno de los felinos en mayor peligro de extinción, y han constatado la “extrema erosión” que sufre en su ADN. El del lince ibérico es uno de los genomas con menor diversidad genética, incluso inferior al de otros mamíferos amenazados, como el guepardo o el demonio de Tasmania, o de aves, como el ibis japonés o el águila de cola blanca.
 La investigación, publicada en la revista Genome Biology, ha estado coordinada por científicos de la Estación Biológica de Doñana (CSIC).  Se trata del primer genoma de referencia de un mamífero que se genera íntegramente en España.
Los científicos han conseguido leer y ordenar 2.400 millones de letras del ADN de Candiles, un macho nacido en la población de Sierra Morena que actualmente forma parte del programa de cría en cautividad. Para ello se han utilizado nuevas técnicas de secuenciación y desarrollado procedimientos novedosos, a fin de generar un borrador de genoma de calidad con un presupuesto limitado.
 Se han identificado 21.257 genes, un número similar al del ser humano y otros mamíferos, y se han comparado con los del gato, el tigre, el guepardo o el perro. Los investigadores han encontrado indicios de modificaciones en genes relacionados con la audición, la vista y el olfato para facilitar la adaptación del lince a su entorno, lo que les habría permitido convertirse en cazadores excepcionales y especializarse en una presa como el conejo.
 Con el fin de estudiar la historia y la diversidad genética de la especie, se han analizado además los genomas de otros diez linces ibéricos procedentes de Doñana y Sierra Morena, las dos únicas poblaciones supervivientes en la Península y que han permanecido aisladas entre sí durante décadas. Asimismo, se ha realizado un análisis comparativo con un lince europeo, a fin de establecer las relaciones entre los dos linces que habitan en Eurasia.
El lince ibérico comenzó a divergir de su hermano el lince boreal o euroasiático (Lynx lynx) hace unos 300.000 años y ambas especies quedaron por completo separadas hace unos 2.500 años. A lo largo de ese periodo siguieron cruzándose e intercambiado genes, probablemente durante los periodos entre glaciaciones, cuando la climatología permitía la expansión de las especies y su consiguiente coincidencia en la península ibérica y el sur de Europa.

 La historia demográfica del lince ibérico ha estado marcada por tres declives históricos, el último de los cuales ocurrió hace unos 300 años y diezmó su población. A estos hay que añadir la drástica caída en el número de ejemplares acaecida durante el siglo XX debido a su persecución, la destrucción de su hábitat y las dos grandes epidemias víricas que sufrió el conejo, su principal fuente de alimento.
 Los científicos interpretan que esta serie de declives demográficos es la causa de los bajos niveles de diversidad que han observado, y alertan de que esto podría limitar la capacidad de adaptación del lince a cambios en su entorno (clima, enfermedades, etc.). Además, se ha constatado la existencia de una abundancia de variantes genéticas potencialmente perjudiciales, que podrían estar reduciendo las tasas de supervivencia y de reproducción de la especie. 


domingo, 18 de diciembre de 2016

EPA: ÁCIDO GRASO OMEGA 3 QUE PREVIENE LA CEGUERA

El EPA,  ácido graso omega-3 y que abunda en el aceite de pescado y la leche materna podría ayudar a retrasar o impedir la muerte de ciertas células de la retina, según un estudio experimental en cultivos de laboratorio. El hallazgo fue realizado por científicos de Bahía Blanca y podría propiciar tratamientos futuros para afecciones como la degeneración macular, que puede conducir a la ceguera.
 En esas patologías oftálmicas, para las que aún no hay terapias eficaces, comienzan a fallar las neuronas fotorreceptoras de la retina que se encargan de recibir la luz y transformarla en señales que permiten ver el mundo que nos rodea. Ahora, un equipo de científicos del Instituto de Investigaciones Bioquímicas de Bahía Blanca (INIBIBB), en Argentina, comprobó que el ácido eicosapentaenoico o EPA previene la muerte de esas células.
 Los investigadores bahienses ya habían demostrado que otro lípido omega-3, el ácido docosahexaenoico o DHA, promueve la supervivencia de las neuronas fotorreceptoras. Ahora, en un trabajo publicado en el “Journal of Neurochemistry”, probaron en cápsulas de cultivo que el EPA agregado se transforma en DHA y cumple un rol protector de la muerte celular. “Es algo que no se sabía”, destacó a la Agencia CyTA-Leloir la doctora Nora Rotstein, directora del Laboratorio de Bioquímica de Lípidos en el Desarrollo Neuronal del INIBIBB, que depende de la Universidad Nacional del Sur (UNS) y del CONICET.
 El hallazgo podría tener relevancia clínica porque los pacientes con degeneración macular, retinitis pigmentaria y otras patologías afines suelen recibir dietas suplementadas con DHA para frenar el avance de esas enfermedades. ”La utilización del EPA, que se oxida menos que el DHA, podría ser igualmente efectiva”, indicó Rotstein.



sábado, 10 de diciembre de 2016

DESCUBIERTAS LAS CÉLULAS QUE INICIÁN LA METÁSTASIS EN LOS CÁNCERES

Una investigación liderada por el grupo de Salvador Aznar, investigador ICREA en el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona) han dado un gran paso contra la metástasis desde tres puntos de vista:
1) Identifican las células de origen de la metástasis en varios tipos de tumores.
2) Revelan que se diferencian del resto porque dependen de las grasas –entre ellas, del ácido palmítico de muchas comidas procesadas.
3) Dan con un marcador que, al inutilizarlo en ratones, previene por completo la formación de metástasis y reduce las ya existentes.

Una teoría cada vez más aceptada sostiene que un tumor, igual que un tejido normal, tiene unas células madre que lo originan y a partir de las cuales se derivan todas las demás. Pero dentro de ellas hay un subgrupo compuesto por células madre dormidas, que parecen funcionar como una reserva. "Podrían ser más resistentes a los tratamientos y estar detrás de las recaídas tras la quimioterapia”, añade Aznar.
“No pretendíamos estudiar las metástasis, pero ante los resultados cambiamos completamente el objetivo de la investigación”, explica Aznar
La sorpresa llegó cuando trataron de separarlas y aislarlas. Usando muestras de pacientes con cáncer oral vieron que había, en efecto, células madre de ciclo más lento. “Pero cuando las analizamos, ellas mismas nos dijeron que tenían algo que ver con las metástasis, porque expresaban muchos genes relacionados con estas. Parecían adipocitos, células de la grasa. En ese momento cambiamos completamente el objetivo de la investigación”.
Para poder jugar con las células se necesita encontrar una cerradura que las diferencie. De entre todos los genes especialmente activos de las células dormidas había uno que llamaba la atención. Se llama CD36 y la proteína a la que da lugar es una puerta de entrada a las células.
Jugando con ella en ratones, los resultados fueron impactantes: cuando se aumentaba en los tumores orales, que suelen dar metástasis a los ganglios linfáticos en un 20% de las ocasiones, el porcentaje aumentaba hasta un 80% y los ganglios eran 40 veces más grandes. Al contrario, cuando se usaban anticuerpos que la bloqueaban, las metástasis disminuían entre un 80% y un 90%. En algunos casos incluso desaparecían. Y si se administraban antes de introducir las células cancerígenas, prevenían por completo su aparición. Todo ello, curiosamente, sin afectar apenas al tumor de origen.
Al revisar datos de estudios previos, el grupo de Aznar observó que el aumento de CD36 en pacientes con cáncer de pulmón, mama o vejiga también estaba relacionado con un peor pronóstico. Y cuando probaron en los ratones con melanoma o cáncer de mama, los resultados fueron muy parecidos. En el artículo hablan de un mecanismo general de metástasis.


Ahora están trabajando con MRC Technology, del Reino Unido, para desarrollar anticuerpos que puedan probarse en humanos. Ese es el verdadero salto. “Esperamos conseguirlos –comenta Aznar– y que no se queden en el camino. En cualquier caso habrá que esperar unos años”. Un aspecto positivo es que, al menos en ratones y administrados durante periodos no demasiado largos de tiempo, los efectos secundarios no parecen graves. Otro: los ratones no parecían generar resistencias, presentes en la inmensa mayoría de las terapias dirigidas contra el cáncer.
El estudio identifica las células que inician la metástasis en varios tipos de cáncer y abre la puerta a nuevos tratamientos
Para Joan Massagué -asesor científico del propio IRB y director del Instituto Sloan Kettering-, que no ha participado en el estudio, “este trabajo es una excelente contribución al creciente conocimiento sobre las células que originan las metástasis”. Entre sus limitaciones, apunta que “está basado casi exclusivamente en metástasis a nódulos linfáticos, que no son las más temibles, y ha sido realizado en ratones desprovistos de inmunidad, que es una barrera fundamental contra ellas”.
Aznar, sin embargo, señala que “también hicimos experimentos donde se veía la relación con metástasis a pulmón, hígado o hueso”. Y aunque la mayor parte de los datos provienen de ratones sin inmunidad, “hicimos algunos ensayos con ratones inmunocompetentes y los resultados eran similares”.
Para Héctor Peinado, jefe del grupo de Microentorno y Metástasis en el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), y que tampoco ha participado en el estudio, “habría que estudiar en detalle cada tipo tumoral para saber si se trata de un mecanismo universal, pero es sin duda un nuevo hit en el campo de la lucha contra la metástasis. Existe información muy limitada sobre las células que las inician. Es un gran paso el hecho de tener un marcador que puede servir de diana terapéutica, conocer el mecanismo implicado y la existencia de una terapia que podría combinarse con las actuales”.
La investigación tiene, por tanto, un doble valor. Por una parte permite identificar las células que inician la metástasis en al menos varios tipos de cáncer, lo que acelerará y mejorará la investigaciones. Por otra, abre la puerta a posibles nuevos tratamientos. Pero hay una tercera pata: la relación con las grasas y nuestro estilo de vida.
El vínculo entre una dieta rica en grasas y algunos tipos de cáncer, como los de colon y mama, es ya conocido, pero no tanto su correspondencia con las metástasis. “Hasta el momento se han descrito algunos estudios que describen la obesidad como un factor de riesgo de metástasis en cáncer de páncreas y algunos tipos de mama, pero los mecanismos implicados se desconocen”, afirma Peinado.
Cuando las células tumorales se incubaban con ácido palmítico, abundante en las carnes, grasas lácteas y aceites de coco y de palma, estas parecían recordar la relación y producir más metástasis tras inocularse en los ratones.
Teniendo en cuenta que las células iniciadoras parecían grasas, y la importancia de CD36 como puerta de entrada, el grupo de Aznar diseñó una serie de experimentos para comprobar cómo podía afectar la dieta de los ratones al desarrollo de metástasis. Los resultados fueron contundentes: había más y mayores metástasis cuando su dieta contenía más grasas. Y no hacía falta llevarla a valores desproporcionados. “Eran el equivalente a lo que llamamos una dieta de cafetería en humanos”, apunta Aznar.
Los ratones del experimento sufrían más y mayores metástasis al ingerir más grasas, equivalentes a las de una dieta de cafetería
El mecanismo exacto aún se desconoce. “Podría ser que permitan a las células obtener más energía y resistir mejor el estrés que les debe suponer salir de su entorno y colonizar otros tejidos”, sostiene Aznar. Pero “también podrían jugar un papel otros procesos, no solo la obtención de energía”. De hecho, no todas las grasas parecen perjudiciales: por ejemplo, el consumo de aceite de oliva en la dieta mediterránea se asocia con cierta protección contra el cáncer.
De momento hay al menos un sospechoso claro. Cuando las células tumorales se incubaban con ácido palmítico, estas parecían recordar la relación y producir más metástasis tras inocularse en los ratones. El dato es importante: el ácido palmítico está presente en el aceite de palma o de coco, incluidos en muchos de los productos industriales procesados. “No lo sabemos aún, pero este hecho podría estar detrás del aumento de mortalidad en algunos tipos de cáncer que se ha observado en los últimos años”, sostiene Aznar.
Averiguarlo con exactitud es muy complicado. Implicaría diseñar grandes estudios epidemiológicos de muy difícil seguimiento. Una forma indirecta pero más plausible es la que va a iniciar el grupo del propio Aznar. “Tenemos acceso a muchas muestras de pacientes con cáncer. En colaboración con el Hospital Vall d´Hebron, que también participó en este estudio, queremos analizar si hay una relación entre las grasas presentes en sangre y el riesgo de desarrollar metástasis”.
Otra puerta lógica que se abre es la posibilidad de ofrecer tratamientos dietéticos. ¿Podría una dieta baja en grasas mejorar el pronóstico de los enfermos? “Estamos estudiando también hacer un ensayo clínico para averiguarlo”, comenta Aznar. “