PAPEL DEL ADN BASURA EN LA LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA

En el interior de cada una de nuestras células hay descomunales extensiones genéticas sin explorar. Se trata del llamado ADN oscuro, antes conocido como basura, y que compone hasta el 98% de todo el genoma. Estos vastos jardines sin aurora habían sido poco interesantes para los científicos porque no contienen genes y, por tanto, no producen proteínas. Es por eso que se pensó erróneamente que no tenían ninguna importancia para entender las claves de la salud y la enfermedad. Pero eso se acabó.

En 2012, un consorcio internacional demostró que el ADN basura regula funciones fisiológicas y puede contribuir a la aparición de muchas enfermedades, desde la diabetes a la esclerósis múltiple pasando por el cáncer. En un estudio publicado en Nature, un consorcio español demuestra que ese ADN oscuro tiene un papel clave en la aparición de la leucemia linfática crónica, la forma de cáncer sanguíneo más común.

Los resultados son parte del Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer (ICGC), un esfuerzo por secuenciar el genoma de 50 tipos de tumor. La rama española, centrada en la leucemia linfática crónica, ha sido la primera en finalizar la tarea, secuenciando el genoma completo de 500 pacientes. En cada uno de ellos se lee tanto el genoma de las células sanas como el de las enfermas. Al contrastarlas aparecen mutaciones -erratas en la cadena del genoma con 3.000 millones de letras de ADN- que potencian la aparición del tumor. Lo más llamativo de los últimos datos es la importancia que tiene el ADN oscuro.

“En este trabajo hemos demostrado que uno de cada cinco tumores surge por mutaciones en estas regiones oscuras del genoma, y su conocimiento es fundamental ya que influyen en el pronóstico de la enfermedad”, ha explicado Xosé Puente, investigador de la Universidad de Oviedo y miembro del consorcio.

El estudio muestra que las células enfermas acumulan unas 3.000 mutaciones. Estas son en parte un resultado inherente al paso del tiempo y solo una minoría de ellas serán responsables de desatar el desarrollo del cáncer. “Este estudio nos ha permitido definir 60 genes distintos cuyas mutaciones provocan el desarrollo del tumor”, comenta Carlos López-Otín, investigador de la Universidad de Oviedo y uno de los coordinadores del consorcio. “Sin embargo, el hallazgo más relevante del estudio ha sido la identificación de mutaciones en zonas del genoma que no codifican proteínas y cuya relevancia funcional es todavía muy poco conocida”, añade.

El ADN oscuro no codifica proteínas, pero sí puede regular el funcionamiento de genes en la parte visible del genoma. El estudio desvela dos grandes responsables de potenciar el cáncer desde las regiones de ADN oscuro. Una de ellas es una mutación que enciende un gen bien conocido, el NOTCH 1, haciendo la enfermedad “más agresiva”, explica Elías Campo, médico del Hospital Clínico de Barcelona y coordinador del consorcio. De esta forma, el ADN oscuro produce una enfermedad “idéntica” a la que aparece cuando hay una mutación en ese gen.

Desde que en 2012 se publicaron los datos completos del proyecto Encode, encargado de secuenciar la mayoría del ADN oscuro, se pensó que los nuevos datos contribuirían a mejorar los tratamientos oncológicos. La forma de hacerlo sería analizando el genoma de cada paciente y aplicando uno u otro fármaco dependiendo de su perfil. Esa era de la medicina personalizada del cáncer ya ha comenzado en la leucemia crónica, resalta Campo. “Ya se han aprobado fármacos que se dirigen a pacientes con una mutación en el gen P53 y en España es previsible que se apruebe su uso este año”, resalta. Más allá, su equipo investiga en modelos animales con otras dos moléculas que bloquean la acción de dos genes involucrados en la aparición y desarrollo de la leucemia, el NOTCH 1 y el SF3B1. Campo resalta que el ICGC ya baraja iniciar una segunda fase (ICGC Med) para aprovechar el potencial médico de todos los datos genéticos acumulados desde el comienzo del proyecto, en 2008.

IDENTIFICAN UN GEN CUYAS MUTACIONES CAUSAN ALTERACIONES CARDÍACAS Y MUERTE SÚBITA

Un estudio basado en la secuenciación del genoma de pacientes españoles con miocardiopatía hipertrófica ha permitido identificar una nueva forma hereditaria de esta enfermedad y descubrir el gen mutado responsable de su desarrollo. Esta investigación, que se publica hoy en la prestigiosa revista Nature Communications, proporciona nuevas claves acerca de las alteraciones moleculares responsables de una enfermedad que provoca numerosos casos de muerte súbita.

El trabajo ha sido dirigido por los doctores Carlos López-Otín y Xose S. Puente del Instituto de Oncología de la Universidad de Oviedo y ha contado con la participación de los grupos de los doctores Eliecer Coto, José Julián R. Reguero y Aurora Astudillo del Hospital Universitario Central de Asturias.

La miocardiopatía hipertrófica es una enfermedad relativamente frecuente que representa una de las causas principales de muerte súbita en adultos jóvenes. En los últimos años, el estudio de casos familiares de esta enfermedad ha permitido descubrir diversos genes cuyas mutaciones provocan su desarrollo en aproximadamente el 50 por ciento de los pacientes, sin embargo se desconocen completamente los genes causantes de miocardiopatía hipertrófica en el resto de los enfermos con esta patología.

"Esta dramática realidad nos impulsó a estudiar el genoma de familias con casos de muerte súbita, utilizando las nuevas técnicas de análisis genómico desarrolladas en nuestro laboratorio como parte del proyecto de desciframiento de los genomas del cáncer", explica el doctor Carlos López-Otín, catedrático de Bioquímica y Biología Molecular de la Universidad de Oviedo, y codirector de la contribución española al Consorcio Internacional de los Genomas del Cáncer. "El estudio genómico nos ha permitido concluir que mutaciones en el gen FLNC, codificante de una proteína denominada filamina C, causan miocardiopatía hipertrófica en 8 de las familias estudiadas" señala el doctor Xosé S. Puente.

Tras descubrir estas mutaciones, el equipo investigador ha analizado los mecanismos que subyacen al desarrollo de la enfermedad, lo cual ha permitido demostrar que "las mutaciones en FLNC provocan la formación de agregados de estas proteínas en el músculo cardíaco que se acumulan con el tiempo e impiden el correcto funcionamiento del corazón" comentan Rafael Valdés y Ana Gutiérrez-Fernández, primeros firmantes del artículo de Nature Communications.

Este descubrimiento tiene importantes e inmediatas aplicaciones clínicas, pues de acuerdo con los doctores Coto y Reguero "permitirá realizar consejo genético en las familias e identificar los portadores de mutaciones en FLNC, que serán objeto de seguimiento clínico continuo y, si es necesario, se les implantará un desfibrilador que evite el proceso que desencadena la muerte súbita en estos pacientes".

UN MECANISMO RESPONSABLE DE LA LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA Y DE FORMAS HEREDITARIAS DEL MELANOMA

Un estudio que se publica en la revista Nature Genetics ha permitido demostrar que un mecanismo molecular previamente descrito por investigadores españoles en el desarrollo de la leucemia linfática crónica también es responsable del desarrollo de formas hereditarias de melanoma.

Este trabajo, coordinado por el doctor David Adams del Wellcome Trust Sanger Institute del Reino Unido, y que ha contado con la colaboración de los investigadores Andrew Ramsay, Víctor Quesada y Carlos López-Otín, del Instituto Universitario de Oncología de la Universidad de Oviedo, ha estudiado familias con varios casos de melanoma y ha encontrado variantes en el gen POT1 presentes exclusivamente en quienes padecen la enfermedad y ausentes en quienes no la padecen.

“Este hallazgo refuerza el enorme valor de los proyectos de estudio de los genomas del cáncer para identificar genes cuya implicación en el cáncer era hasta ahora desconocida y cuyas mutaciones pueden contribuir al desarrollo de tumores tan distintos como el melanoma o la leucemia” comenta López-Otín, y añade: “Estos resultados apuntan una vez más a que en el futuro los tumores se tratarán dependiendo fundamentalmente de los cambios genéticos que presenten y no tanto del tejido en el que se originen”.

El descubrimiento ahora publicado partió de una observación realizada el pasado año por investigadores del Consorcio Español para el estudio del Genoma de la leucemia linfática crónica dirigido por los Dres. Carlos López-Otín y Elías Campo. Este trabajo previo había demostrado la existencia frecuente en este tipo de leucemia de mutaciones en el gen POT1, implicado en la protección de los extremos de los cromosomas, denominados telómeros.

La figura muestra las nuevas variantes en POT1 descubiertas en pacientes con melanoma hereditario se localizan en la misma región que las mutaciones anteriormente descritas en leucemias. La figura representa la estructura de POT1 (verde) unida a ADN telomérico (azul). Las zonas mutadas en LLC, todas ellas cercanas al ADN telomérico, están señaladas en naranja. Las nuevas variantes, señaladas en rojo, también se encuentran cerca del ADN del telómero y tienen similares consecuencias bioquímicas. (Imagen: U. Oviedo)

Se planteó entonces la posibilidad de que otros tipos de tumores pudieran tener alteraciones en este mismo gen. En este contexto, investigadores de instituciones europeas, australianas y norteamericanas, se centraron en el estudio del melanoma cutáneo maligno y más concretamente en las formas hereditarias de esta enfermedad. Este tipo de tumores es muy agresivo y tiene una gran importancia clínica en países con exposición solar intensa.

El estudio realizado en numerosas familias con esta enfermedad ha permitido descubrir variantes constitutivas en el gen POT1 exclusivamente presentes en pacientes con melanoma hereditario, pero no en miembros de las mismas familias que no han desarrollado la enfermedad.

Las variantes constitutivas, a diferencia de las mutaciones somáticas, no se adquieren durante el proceso tumoral, sino que existen previamente en todas las células del individuo y pueden predisponer a distintos tipos de cáncer.

El hallazgo de un nuevo gen responsable de tumores hereditarios tiene implicaciones clínicas inmediatas al permitir el diagnóstico precoz de la susceptibilidad individual al desarrollo de dichos tumores.

Según Andrew Ramsay, co-primer autor del artículo junto con Carla D. Robles, Mark Harland y Lauren G. Aoude, “tras el descubrimiento de variantes en el gen POT1 en melanomas hereditarios, pudimos comprobar que las consecuencias estructurales y bioquímicas de dichas variantes sobre la proteína codificada por este gen eran indistinguibles de las que habíamos encontrado en el caso de las mutaciones somáticas asociadas a la leucemia.

LAS CLAVES DEL ENVEJECIMIENTO

¿Cuántos años puede llegar a vivir el ser humano? La respuesta a esta pregunta tan ambiciosa no está, de momento, al alcance de la ciencia. Por ello, quizás sea más sensato determinar las causas del envejecimiento y, de esta forma, centrar los objetivos en los que actuar para retrasar los efectos de la edad. A ello se ha dedicado un grupo de investigadores que han recopilado en un artículo que publica Cell los hallazgos de tres décadas de estudios sobre los procesos vinculados a la edad.

“Esta revisión no habla de teorías, sino de evidencias moleculares y genéticas”, apunta Carlos López-Otín, de la Universidad de Oviedo, uno de los autores. Junto a él, firman el trabajo María Blasco y Manuel Serrano,  del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), Linda Partridge (Instituto Mark Plank para la Biología del Envejecimiento) y Guido Kroemer (Universidad de París-Descartes).

“Había llegado el momento de presentar de manera organizada y comprensible las claves moleculares de un proceso todavía muy incomprendido, pese a los miles de artículos científicos publicados cada año sobre él”, añade López-Otín. Estos factores, que se encuentran interconectados, están en la raíz de “muchas enfermedades asociadas al envejecimiento”, indican María Blasco y Manuel Serrano, del CNIO.

De acuerdo con el artículo, titulado Las características del envejecimiento (The Hallmarks of aging), las cuatro causas primarias a las que hay que prestar atención son las lesiones en los genes o en los interruptores que los activan, el acortamiento de los telómeros (los capuchones que protegen los extremos de los cromosomas) y los fallos en el control de calidad de la eliminación de proteínas.

Acumulación de daño genético: A medida que pasa el tiempo, los genes sufren lesiones. Pueden ser de origen externo, por ejemplo, provocadas por radiación solar o tóxicos químicos, o endógenas, como errores en la replicación del ADN. Si los mecanismos de reparación de estas lesiones (tanto del núcleo celular como del ADN mitocondrial) fallan, las alteraciones se acumulan y desembocan en síndromes de envejecimiento prematuro o procesos tumorales, entre otros efectos patológicos. Conviene recordar que el daño en el material genético es un elemento común del cáncer.

Un ejemplo de cómo mutaciones en el ADN pueden derivar en envejecimiento precoz es la progeria (enfermedad de Hutchinson-Gilford). La patología provoca un envejecimiento acelerado en los niños que la padecen, que muestran un aspecto envejecido y no suelen sobrevivir a los 13 años. El funcionamiento incorrecto del gen LMNA, que interviene en el funcionamiento del núcleo celular, provoca una alteración en la estructura del núcleo y envejecimiento precoz.

Desgaste en el extremo de los cromosomas: Una consecuencia de la inestabilidad genética es el acortamiento de los telómeros, los capuchones que protegen el material genético de los bordes de los cromosomas. Pero este fenómeno tiene tal entidad, que los investigadores lo consideran como una causa de envejecimiento por sí misma.

Con el paso del tiempo, los mecanismos para reparar estas fundas se deshacen (como las protecciones de los cordones de los zapatos que impiden que se deshilachen), los telómeros se desgastan y la célula o no se puede replicar o muere. Investigadores del CNIO advirtieron el año pasado en ratones que el ritmo al que se van encogiendo los telómeros está relacionado con la esperanza de vida en los roedores.

Influencia del ambiente: Los hábitos de vida y la exposición al ambiente influyen no solo en los genes, sino en cómo se expresan. Existe un conjunto de señales bioquímicas que, a modo de interruptores, encienden o apagan la actividad de los genes y que son básicos para el funcionamiento normal de las células. La disciplina que se ocupa de su estudio se conoce como epigenética. A pesar de que queda mucho por conocer de estos mecanismos, ya se sabe, por ejemplo, que el tabaco o la radiación solar pueden silenciar la expresión genética mediante un proceso denominado metilación. Y los cigarrillos se encuentran detrás de un 30% de los tumores.

Enfermedades degenerativas por proteínas fuera de control.: El funcionamiento adecuado de las células tiene que ver, entre otros factores, con una correcta eliminación de las proteínas defectuosas o sobrantes. Errores en estos procesos, que pueden desembocar en la acumulación de proteínas, se relacionan con enfermedades asociadas al envejecimiento, como es el caso del alzhéimer. En esta patología, las neuronas mueren por la formación de las llamadas placas seniles, unos depósitos de la proteína beta-amiloide, que no deberían acumularse.

Los autores del trabajo describen otro conjunto de daños relacionados con el envejecimiento que denominan secundarios. Se trata de fallos en los procesos destinados a eliminar las células lesionadas por los cuatro fenómenos anteriores. En ocasiones, la reacción del cuerpo para corregir un fallo acaba siendo perjudicial en sí misma. Es lo que sucede cuando las células que acumulan mutaciones dejan de replicarse y se suicidan para no perjudicar al organismo. Cuando se da en exceso, la caída en picado de regeneración celular provoca el envejecimiento de los tejidos y, en consecuencia, del organismo.

En este grupo de causas secundarias del envejecimiento, los investigadores incluyen a los radicales libres “que pueden ser dañinos en grandes cantidades pero cuya presencia desencadena también una respuesta protectora” y distintas alteraciones metabólicas. Una de las más controvertidas está relacionada con el abuso de alimentos. Distintos estudios vinculan el exceso de aportación calórica a una menor expectativa de vida, de la misma forma que la escasez de nutrientes pone en marcha estrategias protectoras en el organismo. Sin embargo, los investigadores alertan de que presumiblemente, esta estrategia “con el tiempo y en exceso”, puede dar lugar a resultados patológicos.

 

Finalmente, los investigadores identifican un último grupo de otros dos procesos biológicos que provocan los que califican de "daños terciarios" al organismo relacionados con la edad. Una vez más, son un efecto cascada de los anteriores. Por ejemplo, el agotamiento de las células madre de los tejidos y la consiguiente imposibilidad de renovación celular (la etapa final de la muerte celular masiva y el envejecimiento del tejido). O errores en la comunicación celular, entre los que se encuentra la inflamación, "un proceso que de forma crónica se asocia al cáncer", según los autores del trabajo.

Mientras que las estrategias destinadas a extender la longevidad a través de la reparación de los daños que el tiempo causa a los genes "están todavía lejanas", López-Otin cree que las relacionadas con el metabolismo "pueden ser más accesibles". En cualquier caso, no será a corto plazo.

Manuel Serrano

Carlos López Otín

María Blasco

Fuente: El País.

EL EPIGENOMA DE LA LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA

El Consorcio Español del Genoma de la Leucemia Linfática Crónica (LLC), formado por el equipo de la Universidad de Oviedo que dirige por Carlos López-Otín dirigido esta vez por José Ignacio Martín-Subero, ha identificado los factores epigenéticos que permiten predecir la evolución de este tipo de tumor, que afecta a unas mil personas cada año en España.

El trabajo fue publicado el domingo en Nature Genetics, y ayer se presentó en la sede del Ministerio de Economía y Competitividad. En resumen, lo que han conseguido los investigadores es describir las regiones del ADN de 139 pacientes que se activan o no para dar lugar a los tumores. "Es como el 'software' que activa los genes", ha explicado Martín-Subero, perteneciente al Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer de la Universidad de Barcelona.

En concreto, los autores se han centrado en uno de los tipos de señalización más frecuentes de los genes, el proceso llamado de metilación porque se trata de incorporar un grupo metilo (CH3-) al gen. La presencia o no de esta molécula sirve para que un gen se exprese o no.

Carlos López Otín

Se trata de un proceso tan complejo que entre las primeras conclusiones está que hay hasta tres subgrupos de pacientes con LLC, y que cada uno evolucionará de una manera o de otra. Ello permitirá adecuar los tratamientos, desde los dirigidos a casos más leves a los más graves (algo que tendrá que afinarse cuando un mayor arsenal terapéutico).

El sistema consiste en que de los genes implicados en la leucemia (y el grupo ha identificado más de 60), unos se activan y otros no, y el metilo viene a actuar como una bandera que señaliza los genes (las instrucciones biológicas) que hay que leer o las que no. Podría darse el caso de que personas con leucemia tuvieran una variante tan leve que lo mejor fuera no tratar y simplemente controlar su evolución, ha dicho López-Otín. Con ello se evitarán efectos secundarios a los pacientes, y se ahorrará también.

Este trabajo es un ejemplo de dónde está actualmente la investigación biomédica en general, y, sobre todo, en cáncer. El conocimiento del genoma humano, que permite ya hacer una secuenciación completa en apenas dos días. Pero conocer los genes implicados en una enfermedad puede ser inútil si no sabemos cómo tratarla o si todos ellos van a intervenir. La epigenética, que estudia las condiciones para que estas partes del ADN se manifiesten o no, es un abordaje más completo.

Fuente: El País

EL GRUPO DE CARLOS LÓPEZ OTÍN IDENTIFICA MÁS DE MIL GENES QUE MUTAN EN LA LEUCEMIA LINFÁTICA

Un estudio publicado ayer por la prestigiosa revista «Nature Genetics» abre nuevas vías en la investigación sobre el cáncer al secuenciar la parte codificante de los genomas de más de cien pacientes así como de sus tumores. El trabajo, dirigido por el doctor Carlos López Otín, de la Universidad de Oviedo y el doctor Elías Campo, del Hospital Clínic y la Universidad de Barcelona, ha contado con la participación de cuarenta investigadores del Consorcio Español del Genoma de la Leucemia Linfática Crónica.

«La leucemia linfática crónica es la más frecuente en los países occidentales, con más de mil nuevos pacientes diagnosticados cada año en nuestro país», según el doctor Elías Campo. «Nuestro anterior trabajo proporcionó las primeras claves sobre las mutaciones que provocan la proliferación incontrolada de los linfocitos B en estos pacientes; pero dado que los mecanismos que generan los tumores son muy diversos, es necesario secuenciar los genomas tumorales de muchos pacientes».

Aunque se sabe que el cáncer es una enfermedad que se produce por la acumulación de daños genéticos en las células normales, hasta ahora la identificación de esos cambios era un proceso muy lento y laborioso. En este trabajo, los investigadores, utilizando las nuevas tecnologías de secuenciación disponibles en el Centro Nacional de Análisis Genómico de Barcelona, han simplificado este proceso al centrarse en el exoma, compuesto por las partes del genoma que contienen las regiones codificantes de los genes. De esta forma, se pueden estudiar las posiciones más relevantes secuenciando apenas un dos por ciento de los 3.000 millones de nucleótidos que componen un genoma completo.

Las mutaciones específicas del tumor se pueden detectar tras comparar la secuencia del exoma de las células tumorales de los pacientes con la secuencia correspondiente a las células sanas del mismo individuo. «Esta aproximación nos ha permitido identificar las mutaciones que se producen más frecuentemente durante el desarrollo de esta leucemia», indica López Otín, así que «el análisis conjunto de los más de mil genes mutados en las células tumorales de los 105 pacientes estudiados ha revelado la participación de nuevas rutas bioquímicas que pueden ser muy relevantes en la búsqueda de alternativas terapéuticas para esta forma de leucemia». Campo y López Otín han señalado asimismo: «De especial interés en este sentido ha resultado el hallazgo de mutaciones recurrentes en el gen denominado SF3B1, implicado en la maduración de los ARN mensajeros, un proceso esencial en la vida de las células».

El Consorcio Español para el Estudio del Genoma de la Leucemia Linfática Crónica está financiado por el Ministerio de Ciencia e Innovación a través del Instituto de Salud Carlos III, y se enmarca dentro del Consorcio Internacional de los Genomas del Cáncer (ICGC). Hace un año, la revista «Nature» publicó el artículo fundacional del ICGC en el que se destacaba la potencial relevancia de los resultados de este proyecto para el desarrollo de nuevos métodos de diagnóstico y terapias contra el cáncer, ya que el consorcio planea coordinar a escala global la secuenciación y el análisis de 500 genomas tumorales de cada uno de los 50 cánceres más frecuentes. El pasado 7 de julio, «Nature» publicó los avances de los participantes españoles en el ICGC, basados en el análisis de los cuatro primeros genomas completos de pacientes con leucemia linfática crónica. El trabajo que ayer publicó «Nature Genetics» confirma la utilidad de los métodos más rápidos de obtención de datos genómicos y representa un gran avance hacia la culminación de los objetivos del Consorcio español para el estudio de la leucemia linfática crónica.

El consorcio español está formado por más de una docena de instituciones como el Hospital Clìnic de Barcelona, la Universidad de Barcelona, el Instituto Universitario de Oncología de la Universidad de Oviedo, el Centre de Regulació Genòmica de Barcelona, la Fundació Institut d'Investigació Biomèdica de Bellvitge y la Fundación de Investigación del Cáncer de Salamanca, así como el HUCA, el Hospital Clínico de Valencia, el Hospital Marqués de Valdecilla de Santander, el Banco Nacional de DNA, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, la Universidad de Deusto, la Universidad de Santiago, el Barcelona Supercomputing Center, el Centro Nacional de Análisis Genómico y el Institut August Pi i Sunyer.

EL GRUPO DE CARLOS LÓPEZ OTÍN DESCIFRA EL GENOMA DE LA LEUCEMIA LINFÁTICA CRÓNICA

 No podía ser otro. El equipo dirigido por mi admirado Carlos López-Otín, del Instituto Universitario de Oncología de la Universidad de Oviedo, ha liderado la secuenciación del genoma completo de pacientes con leucemia linfática crónica y ha podido identificar distintas mutaciones que aportan nuevas claves sobre esta enfermedad, la más común de los tipos de leucemia en los países occidentales. El estudio fue publicado ayer por la revista científica "Nature" y en él han participado más de 60 investigadores del Consorcio Español del Genoma de la Leucemia Linfática Crónica.
Junto al equipo de López Otín dirigió la investigación el grupo del profesor Elías Campo, del Hospital Clinic y la Universidad de Barcelona.

 

Dr. Elías Campo



Dr. Carlos López Otín

Otín y Elías, que ya tienen una larga tradición de investigaciones en común en materia de estudios genéticos, presentarán hoy en Madrid, en la sede del Ministerio de Ciencia e Innovación, los resultados de esta investigación que supone un paso decisivo para desentrañar los secretos de la leucemia. En el acto de esta mañana estará presente la ministra Cristina Garmendia.
Más de mil personas son diagnosticadas de leucemia linfática crónica en España cada año. Es una patología seria causada por la proliferación incontrolada de los linfocitos B "pero aún se desconoce qué mutaciones la provocan", señala Elias Campo, catedrático de Anatomía Patológica de la Universidad de Barcelona y coordinador español del Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer.
En este trabajo, los investigadores han utilizado tecnología muy avanzada para secuenciar los 3.000 millones de nucleótidos del genoma completo de las células tumorales de cuatro pacientes y lo han comparado con la secuencia del genoma de las células sanas de los mismos individuos. "Esta aproximación nos ha permitido comprobar que cada tumor ha sufrido unas mil mutaciones en su genoma" aclara Carlos López-Otín. "El posterior análisis de los genes mutados en un grupo de más de 300 pacientes permitió identificar cuatro genes cuyas mutaciones provocan el desarrollo de este tipo de leucemia", revela Otín
El análisis del extraordinario volumen de datos generado en este proyecto ha requerido la creación de programas especializados. Sidrón es el nombre de la herramienta informática desarrollada en la Universidad de Oviedo y que ha sido esencial para identificar las mutaciones presentes en los genomas tumorales.
Los avances en el conocimiento de la biología molecular del cáncer durante las últimas décadas han permitido determinar que se trata de una enfermedad producida por la acumulación de daños genéticos en las células normales, pero hasta ahora la identificación de esos cambios era un proceso lento y laborioso. Sin embargo, gracias a los equipos de última generación para la secuenciación de genomas, como los que están a disposición de los científicos en el Centro Nacional de Análisis Genómico, este proceso se ha acelerado, y en este centro se pueden secuenciar en la actualidad hasta seis genomas humanos en un día.

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CARLOS LÓPEZ OTÍN Y SU GRUPO DESCUBREN UN NUEVO TIPO DE PROGERIA Y LOS GENES QUE LA CAUSAN

Néstor y otro joven madrileño, llamado Guillermo, son candidatos a dar nombre al trastorno que padecen: el síndrome Néstor-Guillermo, un tipo de progeria (envejecimiento acelerado) hereditaria que acaba de ser secuenciada y minuciosamente descrita por un equipo de científicos del grupo de Otín y del Instituto de Medicina Oncológica y Molecular (IMOMA), emplazado en el Centro Médico de Asturias.

Por vez primera en la historia, el estudio del genoma de una familia española ha servido para identificar la causa de una enfermedad rara. Nadie sabe cuántos españoles padecen un trastorno como el de Guillermo y Néstor, que comienza a ser evidente a muy temprana edad. Hasta es posible que exista sólo en nuestro país. Es seguro, en todo caso, que los afectados son muy pocos y que, a priori, están condenados a ver su vida truncada poco más allá de la adolescencia, pues su cuerpo envejece a pasos agigantados.

Dr. Carlos López Otín

El trabajo aparece publicado en la prestigiosa revista «American Journal of Human Genetics». Recoge una investigación pionera en nuestro país y que proporciona «nuevas claves acerca de los mecanismos moleculares del envejecimiento humano», destacó ayer López Otín. El estudio ha permitido identificar una nueva forma hereditaria de progeria y, además, descubrir el gen mutante responsable de su desarrollo.

Sobre el papel, Néstor bien podía padecer el síndrome de Hutchinson-Gilford, descrito allá por 1870 y que lleva el nombre de sus descubridores. Pero el catedrático asturiano y sus colaboradores no quisieron quedarse en las apariencias y decidieron sacar partido al exhaustivo conocimiento del genoma humano que han acumulado en los últimos veinte años. Como suele suceder en estos casos, el libro de la vida estaba abierto, pero se imponía la exigencia de leerlo con agilidad y acierto. Los investigadores secuenciaron toda la parte del genoma codificante de proteínas de Néstor, así como de sus padres, una tarea que en los últimos años se ha visto enormemente facilitada por los avances tecnológicos.

El resultado fue la identificación de una mutación en un gen denominado BANF1, que hasta el momento no se había descrito como responsable de ninguna enfermedad y que se ha comprobado que causa un mal no conocido hasta el momento y que presenta algunas diferencias con relación a la de Hutchinson-Gilford. Por ejemplo, Néstor y Guillermo no padecen problemas cardiovasculares, circunstancia que explica que hayan logrado rebasar con vida la adolescencia. A cambio, sufren más patologías en los huesos, indicó Rubén Cabanillas, del Centro Médico de Asturias. El profesor Xosé Antón Puente agregó que ambos pacientes «carecían de mutaciones en los dos genes que hasta la fecha se habían descrito como responsables de enfermedades semejantes».

El estudio molecular del paciente de la segunda familia permitió confirmar la presencia de exactamente la misma mutación en su genoma. Estudios adicionales han permitido demostrar que esta mutación provoca una gran disminución de los niveles de la proteína codificada por el gen BANF1, lo que da lugar a defectos en la envoltura nuclear.

De otra parte, el trabajo también ha demostrado que la introducción del gen normal en las células aisladas de estos pacientes resulta suficiente para recuperar la estructura correcta de la envoltura nuclear.

«El envejecimiento es un proceso muy complejo que afecta a la mayor parte de las funciones biológicas de un organismo, pero cuyas causas moleculares aún se desconocen en gran medida», precisó López Otín, responsable de un estudio en el que también han intervenido científicos del Instituto Universitario de Oncología del Principado (IUOPA).

Agradezco a Fernando Menéndez, exalumno del Colegio, los enlaces a dicha noticia.

REJUVENECEN CÉLULAS PARA ESTUDIAR LA PROGERIA

El niño de la fotografía además de tener aspecto de anciano, también muchos de sus tejidos y órganos internos sufren un raro envejecimiento prematuro. Él, es una de las pocas decenas de personas en el mundo afectadas de progeria, una patología muy infrecuente cuyos genes podrían esconder las claves para entender qué ocurre en el organismo humano a medida que cumplimos años.

Dr. Izpisúa

La progeria, también llamada Síndrome de Hutchinson-Gilford, es un envejecimiento acelerado del organismo, cuyos afectados rara vez viven más allá de los 13 años. Generalmente, los pacientes fallecen por complicaciones asociada a la vejez.

En el último número de la revista Nature, un grupo de investigadores del Instituto Salk de La Jolla (California, EEUU), encabezados por el español Juan Carlos Izpisúa, han sido capaces de reproducir en el laboratorio el proceso de senectud que sufren las células de las personas con progeria (que envejecen a un ritmo entre ocho y 10 veces superior al de la población general).

Lo han hecho 'jugando' con el reloj biológico de células obtenidas de pacientes con progeria. Tomando muestras de fibroblastos de su piel (un tipo de tejido conectivo), el equipo de Izpisúa las hizo retroceder en el tiempo, devolviéndolas a su estadío embrionario. Es decir, mediante una combinación de cuatro genes, las células de la piel dieron 'marcha atrás' en el tiempo y se convirtieron en células madre similares a las embrionarias (las denominadas iPS).

Para su sorpresa, este proceso de reprogramación permitió 'borrar' todos los defectos característicos de los fibroblastos con progeria y devolverles una apariencia totalmente sana y 'juvenil' (como los de una persona sana). El más característico de estos fallos es la acumulación de una proteína defectuosa (la progerina), donde debería estar la lamina A, la encargada de dar estabilidad al núcleo de las células.

Cuando esas células embrionarias sanas fueron reprogramadas de nuevo, esta vez hacia músculo liso, recuperaron de nuevo todas sus características de 'ancianidad'.

La ventaja, explica Izpisúa, es que todo este viaje en el tiempo ha podido realizarse en sólo dos semanas, frente a los 80 años que tardaría un organismo humano normal en envejecer. Precisamente, esa 'lentitud' del paso de los años dificulta mucho el estudio del envejecimiento, algo que podría cambiar a partir de ahora con este modelo de estudio.

Carlos López Otín, Catedrático de la Universidad de Oviedo, afirma que el estudio es una muestra más del gran valor de la estrategia de reprogramación celular diseñada en 2006 por el japonés Shinya Yamanaka (que permite devolverles propiedades embrionarias). Y aunque recuerda que este tipo de trabajos no tienen por ahora aplicaciones clínicas para los pacientes, "su importancia radica en la posibilidad de crear modelos celulares que permitan investigar en el laboratorio procesos tan complejos como del envejecimiento prematuro".

López Otín, también confía en que estas células reprogramadas "sean un complemento muy útil a los ratones con progeria creados en nuestro laboratorio mediante mutaciones genéticas, y que serán fundamentales para ensayar futuras terapias".

PEQUEÑOS HOMENAJES A UN GRAN CIENTÍFICO Y PERSONA

Progeria: Carlos Lopez Otin
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PEQUEÑOS HOMENAJES A UN GRAN CIENTÍFICO Y PERSONA

Genes: Carlos Lopez Otin
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