Juan Méndez, responsable del Grupo de Replicación de ADN del Centro
Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO), en España. ha dirigido
una investigación que pemite avanzar en la comprensión de las causas
moleculares del envejecimiento de las células madre responsables de
regenerar las células de la sangre.
El estudio, publicado en el último número de la revista Nature
Communications, abre una nueva vía para reducir este deterioro celular
y, a medio o largo plazo, podría también facilitar el desarrollo de
tratamientos contra las anemias aplásicas, uno de los efectos
secundarios más frecuentes producidos por la quimioterapia y la
radioterapia en el tratamiento de pacientes de cáncer.
En 2014, Méndez participó en una investigación internacional,
dirigida por un grupo de la Universidad de California San Francisco (EE
UU) y publicada en Nature, en la que se halló el mecanismo celular por
el que, con el envejecimiento, se deterioran las células madre que
generan los glóbulos rojos, las plaquetas y las células sanguíneas
responsables del sistema inmune. Ahora, los investigadores del CNIO han
conseguido replicar este fenómeno en embriones de ratón.
Para ello, han reducido en estos embriones los niveles del gen MCM3,
uno de los componentes del complejo MCM encargado de separar las dos
cadenas de la doble hélice del ADN durante su replicación. La
replicación del ADN es un proceso esencial mediante el cual, cuando una
célula está a punto de dividirse, realiza una copia idéntica de su
genoma para que cada una de estas copias se transmita a las dos futuras
células hijas. Las células necesitan mantener niveles elevados de MCM
durante el copiado del ADN, ya que de lo contrario tiene lugar un
fenómeno conocido como estrés replicativo, que puede causar daños
irreversibles en el genoma.
“Cuando reducimos los niveles del gen MCM3 en todo el organismo,
observamos que el estrés replicativo afecta de manera especial a las
células madre que dan lugar a todas las células de la sangre, y muy
especialmente a las células precursoras de los glóbulos rojos”, explica
Méndez.
“En los organismos adultos, la producción y maduración de glóbulos
rojos ocurre en la médula ósea, pero durante el desarrollo embrionario
se produce principalmente en el hígado fetal. En los animales
deficientes en MCM3, las células madre del hígado fetal están
deterioradas y los embriones desarrollan una forma grave de anemia que
impide que lleguen a nacer. Podríamos decir que el estrés replicativo
convierte a las células madre fetales, que deberían de funcionar
perfectamente, en células muy envejecidas. Esto lo hemos comprobado
mediante experimentos de transplante, en los que las células fetales con
estrés replicativo no son capaces de reconstituir adecuadamente el
sistema sanguíneo en animales receptores”, agrega.
Los investigadores consiguieron evitar la letalidad embrionaria
aumentando los niveles del gen CHK1. “Es uno de los genes responsables
de proteger a las células contra el estrés replicativo. Podría decirse
que es un supervisor de la replicación del ADN: cuando algo va mal, CHK1
ralentiza o detiene la división celular hasta que el problema se haya
solucionado”. Los ratones sometidos a estrés replicativo por la pérdida
de MCM3 pero con niveles más altos de CHK1 mostraron una anemia menos
acusada, por lo que 4 de cada 10 embriones se desarrollaron con
normalidad y completaron la gestación.
Según los autores, “una implicación interesante de este trabajo es
que este tipo de anemia causada por el estrés replicativo es muy similar
a la anemia aplásica que surge como complicación en muchos pacientes
que reciben quimio o radioterapia, precisamente porque estos
tratamientos introducen daños masivos en el ADN de las células
proliferantes. Un camino a explorar en próximas investigaciones será
intentar que estos resultados permitan desarrollar tratamientos contra
esta anemia, pero también contribuyan a paliar los efectos del
envejecimiento sobre las células madre del sistema sanguíneo”.
Los tres primeros firmantes del trabajo son los investigadores
predoctorales Silvia Álvarez, Marcos Díaz y Johanna Flach. En el
proyecto también han colaborado el Grupo de Inestabilidad Genómica del
CNIO, dirigido por Óscar Fernández-Capetillo, el Centro Nacional de
Investigaciones Cardiovasculares (CNIC) y la Universidad de California
en San Francisco (EE UU).
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