Una investigación liderada por el grupo de Salvador Aznar,
investigador ICREA en el Instituto de Investigación Biomédica (IRB
Barcelona) han dado un gran paso contra la metástasis desde tres puntos de vista:
1) Identifican
las células de origen de la metástasis en varios tipos de tumores.
2) Revelan que se diferencian del resto porque dependen de las grasas –entre
ellas, del ácido palmítico de muchas comidas procesadas.
3) Dan con un
marcador que, al inutilizarlo en ratones, previene por completo la
formación de metástasis y reduce las ya existentes.
Una teoría cada vez más aceptada sostiene que un tumor,
igual que un tejido normal, tiene unas células madre que lo originan y a
partir de las cuales se derivan todas las demás. Pero dentro de ellas
hay un subgrupo compuesto por células madre dormidas, que parecen
funcionar como una reserva. "Podrían ser más resistentes a los
tratamientos y estar detrás de las recaídas tras la quimioterapia”, añade Aznar.
“No pretendíamos estudiar las metástasis, pero ante los
resultados cambiamos completamente el objetivo de la investigación”,
explica Aznar
La sorpresa llegó cuando trataron de separarlas y aislarlas. Usando
muestras de pacientes con cáncer oral vieron que había, en efecto,
células madre de ciclo más lento. “Pero cuando las analizamos, ellas
mismas nos dijeron que tenían algo que ver con las metástasis, porque
expresaban muchos genes relacionados con estas. Parecían adipocitos,
células de la grasa. En ese momento cambiamos completamente el objetivo
de la investigación”.
Para poder jugar con las células se necesita
encontrar una cerradura que las diferencie. De entre todos los genes
especialmente activos de las células dormidas había uno que llamaba la
atención. Se llama CD36 y la proteína a la que da lugar es una puerta de
entrada a las células.
Jugando con ella en ratones, los
resultados fueron impactantes: cuando se aumentaba en los tumores
orales, que suelen dar metástasis a los ganglios linfáticos en un 20% de
las ocasiones, el porcentaje aumentaba hasta un 80% y los ganglios eran
40 veces más grandes. Al contrario, cuando se usaban anticuerpos que la
bloqueaban, las metástasis disminuían entre un 80% y un 90%. En algunos
casos incluso desaparecían. Y si se administraban antes de introducir
las células cancerígenas, prevenían por completo su aparición. Todo
ello, curiosamente, sin afectar apenas al tumor de origen.
Al
revisar datos de estudios previos, el grupo de Aznar observó que el
aumento de CD36 en pacientes con cáncer de pulmón, mama o vejiga también
estaba relacionado con un peor pronóstico. Y cuando probaron en los
ratones con melanoma o cáncer de mama, los resultados fueron muy
parecidos. En el artículo hablan de un mecanismo general de metástasis.
Ahora están trabajando con MRC Technology,
del Reino Unido, para desarrollar anticuerpos que puedan probarse en
humanos. Ese es el verdadero salto. “Esperamos conseguirlos –comenta
Aznar– y que no se queden en el camino. En cualquier caso habrá que
esperar unos años”. Un aspecto positivo es que, al menos en ratones y
administrados durante periodos no demasiado largos de tiempo, los
efectos secundarios no parecen graves. Otro: los ratones no parecían
generar resistencias, presentes en la inmensa mayoría de las terapias
dirigidas contra el cáncer.
El estudio identifica las células que inician la metástasis en varios tipos de cáncer y abre la puerta a nuevos tratamientos
Para Joan Massagué
-asesor científico del propio IRB y director del Instituto Sloan
Kettering-, que no ha participado en el estudio, “este trabajo es una
excelente contribución al creciente conocimiento sobre las células que
originan las metástasis”. Entre sus limitaciones, apunta que “está
basado casi exclusivamente en metástasis a nódulos linfáticos, que no
son las más temibles, y ha sido realizado en ratones desprovistos de
inmunidad, que es una barrera fundamental contra ellas”.
Aznar,
sin embargo, señala que “también hicimos experimentos donde se veía la
relación con metástasis a pulmón, hígado o hueso”. Y aunque la mayor
parte de los datos provienen de ratones sin inmunidad, “hicimos algunos
ensayos con ratones inmunocompetentes y los resultados eran similares”.
Para Héctor Peinado,
jefe del grupo de Microentorno y Metástasis en el Centro Nacional de
Investigaciones Oncológicas (CNIO), y que tampoco ha participado en el
estudio, “habría que estudiar en detalle cada tipo tumoral para saber si
se trata de un mecanismo universal, pero es sin duda un nuevo hit
en el campo de la lucha contra la metástasis. Existe información muy
limitada sobre las células que las inician. Es un gran paso el hecho de
tener un marcador que puede servir de diana terapéutica, conocer el
mecanismo implicado y la existencia de una terapia que podría combinarse
con las actuales”.
La investigación tiene, por tanto, un doble
valor. Por una parte permite identificar las células que inician la
metástasis en al menos varios tipos de cáncer, lo que acelerará y
mejorará la investigaciones. Por otra, abre la puerta a posibles nuevos
tratamientos. Pero hay una tercera pata: la relación con las grasas y
nuestro estilo de vida.
El
vínculo entre una dieta rica en grasas y algunos tipos de cáncer, como
los de colon y mama, es ya conocido, pero no tanto su correspondencia
con las metástasis. “Hasta el momento se han descrito algunos estudios
que describen la obesidad como un factor de riesgo de metástasis en
cáncer de páncreas y algunos tipos de mama, pero los mecanismos
implicados se desconocen”, afirma Peinado.
Teniendo en cuenta que las células iniciadoras parecían grasas,
y la importancia de CD36 como puerta de entrada, el grupo de Aznar
diseñó una serie de experimentos para comprobar cómo podía afectar la
dieta de los ratones al desarrollo de metástasis. Los resultados fueron
contundentes: había más y mayores metástasis cuando su dieta contenía
más grasas. Y no hacía falta llevarla a valores desproporcionados. “Eran
el equivalente a lo que llamamos una dieta de cafetería en humanos”,
apunta Aznar.
Los ratones del experimento sufrían más y mayores metástasis al ingerir más grasas, equivalentes a las de una dieta de cafetería
El mecanismo exacto aún se desconoce. “Podría ser que permitan a las
células obtener más energía y resistir mejor el estrés que les debe
suponer salir de su entorno y colonizar otros tejidos”, sostiene Aznar.
Pero “también podrían jugar un papel otros procesos, no solo la
obtención de energía”. De hecho, no todas las grasas parecen
perjudiciales: por ejemplo, el consumo de aceite de oliva en la dieta mediterránea se asocia con cierta protección contra el cáncer.
De
momento hay al menos un sospechoso claro. Cuando las células tumorales
se incubaban con ácido palmítico, estas parecían recordar la relación y
producir más metástasis tras inocularse en los ratones. El dato es
importante: el ácido palmítico está presente en el aceite de palma o de
coco, incluidos en muchos de los productos industriales procesados. “No
lo sabemos aún, pero este hecho podría estar detrás del aumento de
mortalidad en algunos tipos de cáncer que se ha observado en los últimos
años”, sostiene Aznar.
Averiguarlo con exactitud es muy
complicado. Implicaría diseñar grandes estudios epidemiológicos de muy
difícil seguimiento. Una forma indirecta pero más plausible es la que va
a iniciar el grupo del propio Aznar. “Tenemos acceso a muchas muestras
de pacientes con cáncer. En colaboración con el Hospital Vall d´Hebron,
que también participó en este estudio, queremos analizar si hay una
relación entre las grasas presentes en sangre y el riesgo de desarrollar
metástasis”.
Otra puerta lógica que se abre es la posibilidad de
ofrecer tratamientos dietéticos. ¿Podría una dieta baja en grasas
mejorar el pronóstico de los enfermos? “Estamos estudiando también hacer
un ensayo clínico para averiguarlo”, comenta Aznar. “
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