En la formación de la piel humana interviene toda una cascada de
señales bioquímicas aún no bien conocida, pero muy importante puesto que
sus fallos causan enfermedades que afectan a más de la cuarta parte de
la humanidad —desde la dermatitis atópica a los cánceres de piel—.
Investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas
(CNIO), en España, contribuyen ahora a desvelar el proceso descubriendo
uno de los eslabones clave, un nuevo mecanismo que regula la
diferenciación de las células que integran la mayor parte de la
epidermis, los queratinocitos. Además, han descrito que este mecanismo
podría estar implicado en el cáncer de piel.
En concreto, los autores han identificado la proteína Fra-2 —cuya
función precisa en la piel hasta ahora se desconocía— como elemento
clave en la diferenciación de los queratinocitos: si Fra-2 no está
activada no hay diferenciación y por tanto la piel no termina de
formarse.
El trabajo se ha publicado en portada de la revista Genes &
Development, con Stefanie Wurm como primera autora y dirigido por Erwin
Wagner, jefe del programa Fundación BBVA-CNIO de Biología Celular del
Cáncer.
Los queratinocitos humanos viven alrededor de un mes, y en ese
periodo pasan por toda una serie de cambios relacionados con las
distintas funciones que cumplen durante su viaje desde la capa más
profunda de la epidermis, donde nacen, hasta la superficie con la que
nuestro cuerpo toca el exterior.
En términos técnicos, esta evolución de los queratinocitos se llama
diferenciación. Como escriben los autores, “en la epidermis, la
inducción de la diferenciación de los queratinocitos es esencial para la
adquisición de la función de barrera de la piel, así como para la
homeostasis [la estabilidad] del tejido”.
En los últimos años se ha ido desentrañando el bosque de señales
bioquímicas implicadas en las transformaciones de los queratinocitos y
por ende en la formación de la epidermis. Hoy se sabe que el proceso
está dirigido por una plétora de genes localizados en el llamado
Epidermal Differentiation Complex (EDC). A su vez, la expresión de estos
genes está regulada por la interacción coordinada de las señales
bioquímicas que envían pequeñas proteínas, como los factores de
transcripción
El trabajo que ahora se publica muestra que Fra-2, uno de esos
factores de transcripción, cumple un papel regulador clave. “Con la
ayuda de modelos específicos de ratón demostramos que con la expresión
de Fra-2 en los queratinocitos inducimos también la expresión de los
genes en el EDC”, escriben los autores.
Por el contrario, basta la pérdida de Fra-2 en los queratinocitos de
la capa suprabasal para provocar defectos que impiden el correcto
funcionamiento de la piel como barrera, debido a que se ha reducido la
expresión de los genes EDC. Se halla incluso una posible relación con el
cáncer. En ratones propensos a desarrollar tumores de piel benignos
—papilomas—, el riesgo de que esto ocurriera se redujo al activar Fra-2.
Los autores lo atribuyen a que Fra-2 induce la diferenciación precoz de
los queratinocitos cancerígenos.
Otra de las novedades tiene que ver con la forma en que tiene lugar
la regulación de Fra-2. El trabajo revela que la activación o no de este
factor de transcripción depende de las modificaciones químicas que
sufre por su interacción con las enzimas Ezh2 y ERK1/2, que acaban
funcionando como un auténtico interruptor de Fra-2. Este método de
activación no se conocía, y los investigadores quieren ahora estudiar si
interviene también en otros procesos.
“Describimos una nueva interacción de Fra-2 con Ezh2”, explica
Stefanie Wurm. “Usando técnicas de espectroscopía de masas identificamos
una nueva modificación postranslacional de Fra-2: cuando es metilada
por Ezh2 [la metilación es una modificación química por la que la
molécula gana un grupo metilo], Fra-2 permanece inactiva en las células
basales, y cuando es fosforilada por ERK1/2 [adición de un grupo
fosfato], se vuelve activa de nuevo”.
Este hallazgo abre nuevas vías para explorar “si este interruptor es
un mecanismo general para activar factores de transcripción”, prosigue
Wurm. “También queremos estudiar si la inhibición de Ezh2 puede ser una
estrategia terapéutica valiosa contra las enfermedades de la piel
relacionadas con fallos en la diferenciación de los queratinocitos”.
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